本品國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)
本品在中國開展的一-項(xiàng)連續(xù)用藥48周和停藥24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照臨床試驗(yàn)中硫酸阿托品滴眼液最常見的不良反應(yīng)是眼痛(9.6％)和畏光(5.6％)， 通常
都是一過性的。
不良反應(yīng)匯總表
臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)列舉如下。按MedDRA系統(tǒng)器官分類進(jìn)行排列，并按以
下方式分類:非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10).不常見(≥1/1000至< 1/100)、
罕見(≥1/10000 至<1/1000)、非常罕見(<1/10000) 或未知(無法通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。
新加坡ATOM2臨床研究
在新加坡開展的一項(xiàng)為期5年的低濃度阿托品治療近視的隨機(jī)、雙盲臨床研究(ATOM2)
中，0.01％硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的不良反應(yīng)及發(fā)生頻率包括:最佳矯正遠(yuǎn)視力下降>1行
(13％)、麥粒腫/霰粒腫(2％)，其他眼部癥狀(視物模糊、眼刺激) (1％)。未發(fā)生與0.01％
硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
文獻(xiàn)報(bào)道0.01 ％硫酸阿托品滴眼液產(chǎn)品的相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)
在已報(bào)道的評估0.01％硫酸阿托品滴眼液治療近視兒童2年以內(nèi)安全性的臨床試驗(yàn)中，
最常見的不良事件(≥1/100至<1/10)報(bào)告為畏光、視物模糊、近視力差和過敏。
Karla2023在一項(xiàng)使用0.01％、0.02％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的臨床研究
(CHAMP)報(bào)道中, 0.01％硫酸阿托品滴眼液給藥期間最常見的眼部不良事件是畏光(2.4％)、
過敏性結(jié)膜炎(1.8％)、 眼瞼腫脹(1.8％)、 瞳孔散大(1.2％)、 視物模糊(1.2％) 和眼刺激
(0.6％)。
Yam 2018在一項(xiàng)使用0.01％、0.025％、0.05％硫酸阿 托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的
臨床研究(LAMP)中發(fā)現(xiàn)，在2周訪視時(shí)，0.01％硫酸阿托品滴眼液和安慰劑的受試者中，
畏光的百分比分別為5.5％和12.6％(P< 0.001)。在12個(gè)月的評估時(shí)，0.01％硫 酸阿托品滴眼
液組的百分比下降到2.1％，安慰劑組下降到4.3％。調(diào)節(jié)幅度的變化表現(xiàn)出濃度依賴效應(yīng)(P<
0.001),但0.01％硫酸阿托品滴眼液組的變化(-0.26 3.04 D)與安慰劑組的變化(-0.32 2.91 D;
P=0.89)無差別。瞳孔大小的變化也顯示出濃度依賴性效應(yīng)，但在整個(gè)試驗(yàn)期間，這種變化
保持穩(wěn)定。
Gong 2017 對與阿托品滴眼液治療兒童近視相關(guān)的不良事件進(jìn)行了匯總分析，在使用
濃度為0.01％ ~ 1％的硫酸阿托品滴眼液治療的2425例受試者中，不良事件的總體發(fā)生率相
對較低(n=308)。最常見的不良事件是畏光(25％)、近視力差(7.5％)和過敏(2.9句。其金事件
在不到1％的受試者中發(fā)生。這些事件的發(fā)生率隨著硫酸阿托品滴眼液濃度增加而增加畏
光的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但變異性較大，僅與硫酸阿托品滴眼液劑量中度相關(guān)(r= 0,56,
P=0.03)。0.01％硫酸阿托品滴眼液使用后近視力變差發(fā)生率為2.3％。P
Wei 2020/2022在一項(xiàng)使用0.01％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的為期2年的隨
機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)中，第1年給藥后，使用0.01％硫酸阿托品滴眼液的受試
者畏光發(fā)生率為4.5％，過敏性結(jié)膜炎發(fā)生率為2.7％。第2年交叉用藥后，使用0.01％硫酸
阿托品滴眼液的受試者畏光發(fā)生率為5.9％，過敏性結(jié)膜炎發(fā)生率為2.9％，視物模糊發(fā)生率
為1.5％。未發(fā)生與硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

1.用藥途徑:本品僅限于滴眼使用。
2.本品為不含防腐劑拋棄式單劑量滴眼液，限單次使用。
3.點(diǎn)眼后應(yīng)立即壓迫內(nèi)眥淚囊部2~3分鐘，以減少藥物的全身吸收。
4.如果使用一種以上的局部眼用制劑，給藥間隔應(yīng)至少15分鐘。
5.如果使用角膜接觸鏡，建議滴入本品15 分鐘后再配戴鏡片。
6.如果因使用本品出現(xiàn)畏光現(xiàn)象，可佩戴多色眼鏡或佩戴太陽鏡，以緩解畏光癥狀。
7.長期使用本品時(shí)，請遵醫(yī)囑定期到醫(yī)院進(jìn)行眼健康檢查。包括監(jiān)測眼前節(jié)發(fā)育、眼
壓、視網(wǎng)膜健康和近視進(jìn)展。
8.阿托品滴眼液停藥有可能導(dǎo)致近視反彈，請遵醫(yī)囑用藥。
9.兒童腦外傷者慎用。
10.阿托品可能會(huì)導(dǎo)致瞳孔散大固定，圓錐角膜患者慎用。
11.阿托品可能增加虹膜附著于晶狀體的風(fēng)險(xiǎn)，虹膜黏連患者慎用。
12.過量使用可能產(chǎn)生全身中毒癥狀，應(yīng)停止使用并以適當(dāng)藥物治療，參照[藥物過量]
項(xiàng)下內(nèi)容。
13.既往對阿托品有嚴(yán)重全身反應(yīng)的兒童不應(yīng)使用本品。據(jù)報(bào)道，患有唐氏綜合癥、痙
攣性麻痹或腦損傷的兒童對阿托品的易感性增加，應(yīng)慎用本品。

本品為眼用制劑，眼部給藥后發(fā)生用藥過量的概率極低。
過量使用或?qū)⑤袎A過敏者可產(chǎn)生阿托品中毒癥狀，如果您的孩子表現(xiàn)出這些癥狀，請
咨詢醫(yī)師并及時(shí)就醫(yī)。全身性阿托品中毒癥狀，可表現(xiàn)為面部潮紅、皮膚干燥、紅疹、視物
模糊、心跳加快和心律不齊、發(fā)熱、眩暈、譫妄、意識(shí)水平改變、精神恍惚、神經(jīng)肌肉不協(xié)
調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、腹脹、便秘、長期散瞳。如有滴眼過量現(xiàn)象，應(yīng)立即使用水或0.9％生理鹽
水沖洗。如意外吞食導(dǎo)致阿托品中毒者，可催吐或洗胃、導(dǎo)瀉，以清除未吸收的阿托品，并
可用毒扁豆堿(成人1~4mg，兒童0.5mg)緩慢靜脈注射，可迅速對抗阿托品中毒癥狀(包括譫妄與昏迷)。
過量阿托品可使人致死:成人100mg,兒童10mg,故請妥善保存本品，避免兒童誤食。

作用機(jī)制
阿托品的藥理作用廣泛，組織選擇性不強(qiáng)，其抑制近視進(jìn)展的機(jī)制目前尚不十分確切。
藥效學(xué)
目前尚無本品的藥效學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。
藥代動(dòng)力學(xué)
在一項(xiàng)健康成年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，12 例受試者使用0.01％硫酸阿托品滴眼
液，雙眼每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥7天。首次給藥后，血漿中阿托品的Tmax的中位
值為1.000h， Cmax 的中位值為6.640pg/mL, AUCo.12h 的中位值為34.777h*pg/mL，AUC-o的中位值為44.426h*pg/mL, T1/2 的中位值為3.149h。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，Tss max的中位值為1.000h,Css max的中位值為7.960pg/mL，AUCiau 的中位值為54.3 19h*pg/mL,阿托品在健康成年受試者中無明顯的蓄積趨勢。
特殊人群
兒童(6~12歲)
一項(xiàng)在 6~12歲兒童受試者中開展的稀疏采樣藥代動(dòng)力學(xué)研究中12-例受試者使用0.01％
硫酸阿托品滴眼液，雙眼每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥7天，未見明顯蓄積。
本品在6~12 歲兒童受試者中開展了- -項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，0.01％硫 酸阿托品滴眼液雙眼
每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥48周后，采集16例受試者本品給藥后次日晨的血樣，阿托
品濃度均低于定量檢測下限，未發(fā)現(xiàn)有全身性藥物蓄積。
遺傳藥理學(xué)
目前尚無本品的遺傳藥理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。

在中國開展的一項(xiàng)連續(xù)用藥48周和停藥24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照
臨床研究中，對0.01％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的有效性和安全性進(jìn)行了評估。
試驗(yàn)納入了406名(試驗(yàn)組305名、安慰劑組101名)球鏡度數(shù)為-1.00D至-4.00D (散光≤
1 50D、屈光參差≤1.50D)的兒童近視患者，年齡范圍6~12歲，兩組平均年齡分別為9.2 1.6
歲和9.2 1.7歲，女性兒童占比分別為52.5％和56.0％。入組的合格受試者按照3:1的比例隨
機(jī)分配至試驗(yàn)組(0.01％硫酸阿托品滴眼液)或安慰劑組(硫酸阿托品滴眼液溶媒)。每天
用藥1次，雙眼每眼每次各1滴，睡前滴入結(jié)膜囊內(nèi)。主要療效指標(biāo)48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)(等效球鏡度數(shù)=球鏡屈光度 1/2柱鏡屈光度)較基線的變化值。0.01％
硫酸阿托品滴眼液組通過MMRM模型分析顯示第48周等效球鏡度數(shù)較基線的變化值低于
安慰劑組，兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異(-0.6452D vs -0.8060D, P=0.005),試驗(yàn)組
優(yōu)于安慰劑組。次要療效指標(biāo)48周眼軸長度較基線變化值，0.01％硫 酸阿托品滴眼液組終
點(diǎn)均值較基線變化值低于安慰劑組，兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.上的顯著差異( 0.308mm vs
0.393mm，P=0.002)。 次要療效指標(biāo)48周時(shí)睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)進(jìn)展≤
0.75D的百分率，0.01％硫酸阿托品滴眼液組進(jìn)展≤0.75D的百分率低于安慰劑組。兩組間具
有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異(66.3％ vs 48.9％，P=0.003)。 睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡
度數(shù)進(jìn)展≥0.50D的事件發(fā)生的中位時(shí)間，0.01％硫酸阿托品滴眼液組與安慰劑組比較，兩
組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(344 天vs 189天，P=0.005)， 0.01％硫酸阿托品滴眼液組優(yōu)于
安慰劑組。按年齡6-8歲、9-10歲、11-12歲分組進(jìn)行亞組分析，0.01％硫酸阿托品滴眼液組對于
48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)較基線變化均值均小于安慰劑組的構(gòu)值(O.2444D、
0.1946D、0.1523D)。按屈光度100-200 度、200-300 度、> 300度分組進(jìn)行亞組分析，0.01％
硫酸阿托品滴眼液組對于48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)較基線變化均值均小于
安慰劑組的均值(0.2207D、 0.1887D、 0.1640D)。 其中年齡在6-10 歲，近視度數(shù)100-200
度的受試者用藥48周后0.01％硫酸阿托品滴眼液組終點(diǎn)均值較基線變化值與安慰劑組相比
較延緩近視進(jìn)展量0.3738D。
阿托品為抗膽堿能藥物，是作用于副交感神經(jīng)的非選擇性毒蕈堿乙酰膽堿M受體抑制
劑，可競爭性拮抗乙酰膽堿受體激動(dòng)劑對M受體的激動(dòng)作用。在人類眼球，可阻斷眼組織
M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，形成擴(kuò)瞳。
毒理研究
幼齡猴連續(xù)12 個(gè)月滴眼給予硫酸阿托品滴眼液0.01、0.02、0.08mg/只/天，對應(yīng)0.01％
(50μL/次/眼)、0.01％ ( 100uL/次/眼)、0.04％ ( 100μL/次/眼) ;幼齡兔連續(xù)5個(gè)月滴眼
給予硫酸阿托品滴眼液0.02、0.04、0.08mg /只/天，對應(yīng)0.01％( 100uL/次/眼)、0.02％( 100uL/
次/眼)、0.04％ ( 100uL/次/眼)，均未見明顯毒性反應(yīng)，生長發(fā)育指標(biāo)未見有毒理學(xué)意義
的改變。出生后21日齡大鼠(PND21)連續(xù)滴眼給予硫酸阿托品滴眼液40天(PND21~PND60)，
10μL/次/眼，濃度分別為0.01％、0.02％、0.04％，對應(yīng)劑量為0.002、0.004、0.008mg/只/天，雌雄動(dòng)物臨床觀察、體重、攝食量、體長測量、生理發(fā)育指標(biāo)(睪丸下降、陰道張開包皮分離)、眼科檢查、眼壓、動(dòng)情周期均未見具有毒理學(xué)意義的改變。對連續(xù)給藥40天/后的雌雄大鼠進(jìn)行交配，觀察生育力、早期胚胎發(fā)育毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性指標(biāo)，均未見給藥相關(guān)的異常改變。