口服給藥
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝將按照下面的治療方案給藥： 按照下面的順序，每日一片，無間斷的服用21天：11片白片，10片粉紅色片。
本包裝服完后，是這段治療隨后的為期7天的治療中斷期。
在治療中止間期內(nèi)，可能發(fā)生撤退性出血。
治療可以從任何一天開始。然而，當(dāng)從其他的序貫激素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙 孕酮片復(fù)合包裝時(shí)，建議在出血后開始服藥，即一個(gè)新的序貫激素補(bǔ)充療法從這一天開始。
為預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松，治療的療程為若干年。
如果患者忘記服藥，忘記的藥片應(yīng)該在24小時(shí)內(nèi)服用，以避免發(fā)生撤退性出血。如果出現(xiàn)間斷性 出血，繼續(xù)服藥以避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的出血。如果出血持續(xù)，或出血在若干個(gè)連續(xù)周期重復(fù)出現(xiàn)， 或者在戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝長(zhǎng)期治療后首次出現(xiàn)出血，有必要進(jìn)行全面的婦 科檢查以排除任何器質(zhì)性原因。
應(yīng)該定期（每6個(gè)月）進(jìn)行利弊權(quán)衡再評(píng)估，以便在需要時(shí)調(diào)整或停止治療：
在整個(gè)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝治療間期，或 由其他激素治療轉(zhuǎn)換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，或遵醫(yī)囑

在激素替代治療的使用者中已經(jīng)報(bào)告了下列不良反應(yīng)，其與克齡蒙的關(guān)系尚未證實(shí) 也未排除（上市后資料）。
使用下列分類表示不良反應(yīng)的頻率：
非常常見（≥1/10）
常見（≥1/100 - <1>）
不常見（≥1/1000 - <1>）
罕見（≥1/10000 - <1>）
非常罕見（<1>）
不詳（不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）
列出了描述某一不良反應(yīng)的最恰當(dāng)?shù)?MedDRA 術(shù)語（版本 8.0）。未列出同義詞和 相關(guān)的狀況，但也應(yīng)考慮到。
乳腺癌
聯(lián)合使用雌激素-孕激素治療超過 5 年的女性中，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍。
僅使用雌激素治療的患者中增加的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于聯(lián)合使用雌激素-孕激素的患者。
風(fēng)險(xiǎn)的大小依賴于用藥的持續(xù)時(shí)間（請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)）。
最大的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照研究（WHI 研究）和最大的流行病學(xué)研究（MWS）的結(jié)果

下面所列的任何一種情況存在時(shí)，不應(yīng)開始激素補(bǔ)充治療(HRT)。如果在HRT用藥過程中出現(xiàn)下列任何一種情況，應(yīng)立即停藥。
·妊娠和哺乳
·未確診的陰道出血
·已知或可疑乳腺癌
·已知或可疑受性激素影響的癌前病變或惡性腫瘤
·現(xiàn)有或既往有肝臟腫瘤病史(良性或惡性)
·重度肝臟疾病
·靜脈或動(dòng)脈血栓高危因素
·急性的動(dòng)脈血栓栓塞性疾病(如心肌梗死，卒中)
·活動(dòng)性深靜脈血栓形成、血栓栓塞性疾病，或有記錄的這些疾病的病史
·重度高甘油三酯血癥
·已知對(duì)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝中的任何成份過敏
盡管在治療期間凝血因子短期內(nèi)不會(huì)改變，如遇下述情況，通常同樣不應(yīng)使用本品(為謹(jǐn)慎起見，原因是目前還沒有足夠的流行病學(xué)資料)；
·引起栓塞的心臟病

HRT 應(yīng)僅用于治療對(duì)患者生活質(zhì)量有不良影響的絕經(jīng)后癥狀。對(duì)于每例患者，應(yīng)當(dāng) 至少每年一次仔細(xì)評(píng)估收益和風(fēng)險(xiǎn)。只有收益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能繼續(xù)進(jìn)行 HRT。
關(guān)于 HRT 治療過早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)非常有限。然而，因?yàn)樵谀贻p女性中這一絕 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低，因此在年輕女性中風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡可能比在老年女性更有利。
醫(yī)學(xué)檢查/體檢
在開始或重新開始激素替代治療之前，需要記錄患者完整的個(gè)人病史與家族史。體 格檢查（包括下腹部和乳腺）應(yīng)當(dāng)考慮到病史以及相關(guān)的禁忌癥和警告。建議在治療期間進(jìn)行常規(guī)體檢，其頻率和類型取決于女性的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)情況。還應(yīng)當(dāng)告知女性，對(duì)乳腺進(jìn)行自我檢查時(shí)哪些改變應(yīng)當(dāng)告知醫(yī)生（請(qǐng)參閱下文“乳腺癌”）。應(yīng)當(dāng)根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn) 篩查規(guī)范和每位女性的臨床必要性進(jìn)行包括乳房 X 線在內(nèi)的影像學(xué)檢查。
患催乳素瘤的患者需要密切進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)（包括常規(guī)測(cè)定催乳素水平）。
需要監(jiān)測(cè)的情況
如果下列情況存在，曾出現(xiàn)或在妊娠期間或先前激素治療時(shí)加重，則應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。這也適用于在使用克齡蒙進(jìn)行的當(dāng)前激素替代治療過程中出現(xiàn)下列任一情況或 這些情況加重：
- 平滑肌瘤（子宮肌瘤）或子宮內(nèi)膜異位癥；
- 血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)因素（見下文）；
- 雌激素依賴性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如在一級(jí)親屬中發(fā)生乳腺癌- 高血壓；
- 肝臟疾?。?br />- 糖尿病伴有或不伴有血管受累；
- 膽結(jié)石；
- 偏頭痛或（重度）頭痛；
- 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）；
- 子宮內(nèi)膜增生既往史（見下文）
- 癲癇；
- 哮喘；
- 耳硬化；
- 乳腺病及良性乳腺疾??；
- 多發(fā)性硬化；
- 杜約二氏或羅氏綜合征（見下文）；
- 鐮狀細(xì)胞貧血；
- 特發(fā)性妊娠黃疸或重度妊娠瘙癢或妊娠皰疹病史；
- 西德納姆舞蹈病。
在遺傳性血管性水腫女性中給予外源性雌激素，可能引發(fā)或加重血管性水腫的癥狀。
立即終止治療的原因
如果出現(xiàn)禁忌癥和如果符合下列任一情況，應(yīng)當(dāng)停止治療：
- 黃疸或肝功能惡化；
- 血壓顯著升高；
- 出現(xiàn)偏頭痛樣頭疼；
- 妊娠；
- 血栓事件或疑似血栓的癥狀
- 癲癇發(fā)作次數(shù)增加；
- 知覺障礙突然發(fā)作（如視覺障礙，聽力障礙）。
在同時(shí)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素或特別明顯的單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的女性患者中，應(yīng)當(dāng)考慮到血 栓形成的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)出現(xiàn)協(xié)同性增加。增加的風(fēng)險(xiǎn)可能大于單個(gè)因素的累加風(fēng)險(xiǎn)。如果風(fēng)險(xiǎn)-收益評(píng)估為陰性，不應(yīng)當(dāng)給予激素替代治療。
子宮內(nèi)膜增生和癌癥
在相對(duì)較長(zhǎng)期的僅雌激素治療期間，具有完整子宮的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜增生和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。與未進(jìn)行 HRT 的女性相比，僅使用雌激素治療的女性中報(bào)告的發(fā)生子 宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 2 至 12 倍（取決于用藥持續(xù)時(shí)間和雌激素劑量水平）（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。治療終止后，該風(fēng)險(xiǎn)可能仍升高至少達(dá) 10 年。
每月或每 28 天的月經(jīng)周期中至少 12 天周期性給予孕激素輔助治療，或連續(xù)聯(lián)合雌激素-孕激素治療具有完整子宮的女性，能抵消與僅用雌激素治療相關(guān)的額外的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于以孕激素輔助治療僅 10 天的序貫給藥激素替代療法，尚未充分證實(shí)添加孕激素所獲得子宮內(nèi)膜安全性，正如使用孕激素輔助治療 12 天的給藥方案。
在治療的前幾個(gè)月期間，可能發(fā)生突破出血和點(diǎn)狀出血。如果發(fā)生頻繁、持續(xù)或復(fù)發(fā)不規(guī)則出血，或這種類型的出血發(fā)生在治療后期的任意時(shí)間，或在治療結(jié)束后持續(xù)存在，必須確定病因，如果有必要，須進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，以便排除子宮內(nèi)膜的惡性病變。
乳腺癌
目前的研究結(jié)果表明使用雌激素-孕激素聯(lián)合用藥的女性，患乳腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)增加 （取決于用藥持續(xù)時(shí)間）。這也可能適用于僅以雌激素進(jìn)行的激素替代療法。
合用雌激素-孕激素治療
在一項(xiàng)隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照研究，即女性健康行動(dòng)研究（WHI 研究）中，和流行病學(xué)研究中，使用雌激素-孕激素聯(lián)合用藥作為 HRT 的一部分的女性中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)都增加。該增加的風(fēng)險(xiǎn)在約 3 年后出現(xiàn)（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。
僅雌激素治療
WHI 研究顯示僅以雌激素治療的子宮切除的女性中乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。僅以雌激素治療的觀察性研究表明乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加，但顯著低于聯(lián)合使用雌激素-孕激素的患者（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。
增加的風(fēng)險(xiǎn)在使用幾年后顯現(xiàn)，但在治療結(jié)束后幾年內(nèi)（不超過 5 年）又返回年齡相關(guān)的基線風(fēng)險(xiǎn)。
HRT，特別是以雌激素和孕激素聯(lián)合治療，將導(dǎo)致 X 線檢查時(shí)乳腺密度增加，這可能對(duì)放射學(xué)乳腺癌診斷產(chǎn)生不利影響。
卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)
出現(xiàn)卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)比乳腺癌少。一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析所得的流行病學(xué)證據(jù)表明僅使用雌激素或聯(lián)合使用雌激素-孕激素 HRT 的女性中風(fēng)險(xiǎn)輕度增加，在使用 5 年內(nèi)開始變得明顯，但停藥后逐漸降低。其他多項(xiàng)研究，包括 WHI 研究，表明聯(lián)合用藥的 HRT 可能產(chǎn)生相似或更小的風(fēng)險(xiǎn)（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。
靜脈血栓栓塞
激素替代療法會(huì)使靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)增加 1.3 至 3 倍，尤其是深靜脈血 栓形成或肺栓塞。在激素替代治療的第一年期間比以后更有可能發(fā)生 VTE（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。
有血栓形成傾向的病史的患者 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)升高。激素替代治療能夠增加該風(fēng)險(xiǎn)，因 而在這些患者中禁用（請(qǐng)參閱禁忌）。
通常被認(rèn)為與 VTE 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括使用雌激素、老年、大手術(shù)、長(zhǎng)時(shí)間不活動(dòng)、 嚴(yán)重肥胖（BMI > 30 kg/m2），妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和癌癥。關(guān)于血管曲張?jiān)?VTE 中可能起到的作用，目前沒有普遍共識(shí)。
像所有手術(shù)后患者一樣，在術(shù)后應(yīng)當(dāng)考慮采用預(yù)防性措施預(yù)防 VTE。如果在擇期手 術(shù)后建議長(zhǎng)期不活動(dòng)，則應(yīng)在術(shù)前 4 至 6 周終止 HRT。只有當(dāng)女性完全能重新活動(dòng)時(shí)， 才可重新開始治療。
如果女性的一級(jí)親屬在早年有 VTE 病史，盡管她們本身沒有 VTE 病史，也應(yīng)當(dāng)考 慮血栓形成傾向篩查。然而，在進(jìn)行篩查前，需要告知該操作的預(yù)測(cè)價(jià)值有限（僅能發(fā) 現(xiàn)一部分導(dǎo)致血栓形成傾向的缺陷）。如果發(fā)現(xiàn)血栓形成傾向缺陷，并且有血栓形成的 家族史，或發(fā)現(xiàn)的缺陷很嚴(yán)重（例如抗凝血酶、蛋白 S 和/或蛋白 C 缺乏或多種缺陷同 時(shí)存在），則禁用激素替代治療。
在開始接受 HRT 之前，應(yīng)當(dāng)對(duì)接受永久性促凝劑治療的女性患者進(jìn)行周密的風(fēng)險(xiǎn)- 收益評(píng)估。
如果在激素替代治療之后出現(xiàn) VTE，必須終止給藥。應(yīng)當(dāng)告知患者，如果發(fā)現(xiàn)可能 提示血栓栓塞的癥狀（尤其是腿部腫脹疼痛、胸痛突然發(fā)作、呼吸困難），應(yīng)當(dāng)立即與 醫(yī)生聯(lián)系。
冠心病
聯(lián)合雌激素-孕激素 HRT 治療或僅雌激素治療的隨機(jī)對(duì)照研究未提供可預(yù)防女性心 肌梗死的證據(jù)，不管她們是否患有冠心病。
聯(lián)合雌激素-孕激素治療
在以雌激素-孕激素聯(lián)合的 HRT 治療的患者中冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)稍有增加。因?yàn)楣?心病的基線風(fēng)險(xiǎn)與年齡密切相關(guān)，在絕經(jīng)前健康女性中歸因于聯(lián)合雌激素和孕激素的 HRT 的額外病例數(shù)非常少。然而，該數(shù)目隨年齡的增長(zhǎng)而增加。
僅雌激素治療
在隨機(jī)對(duì)照研究中未發(fā)現(xiàn)僅以雌激素治療會(huì)增加子宮切除的女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)的證 據(jù)。
中風(fēng)
以雌激素和孕激素聯(lián)合治療與僅以雌激素治療會(huì)使中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加 1.5 倍。該相對(duì)風(fēng) 險(xiǎn)不考慮年齡和自絕經(jīng)開始的時(shí)間。然而，患中風(fēng)的基線風(fēng)險(xiǎn)與年齡密切相關(guān)，進(jìn)行 HRT 的女性患中風(fēng)的總體風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而升高（請(qǐng)參閱不良反應(yīng)）。
肝臟腫瘤
給予具有激素活性的原料藥后，例如激素替代治療藥物中含有的成分，在罕見的病 例中觀察到良性肝臟腫瘤，甚至在更罕見的情況下，觀察到了惡性肝臟腫瘤。這些腫瘤 偶爾會(huì)導(dǎo)致危及生命的腹內(nèi)出血。如果重度上腹部痛、肝腫大或腹內(nèi)出血的體征變得明 顯，應(yīng)當(dāng)在鑒別診斷中考慮肝臟腫瘤。
對(duì)男性新生兒可能的影響
盡管不可能直接將動(dòng)物生殖毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果推及人體，但必須考慮到，在對(duì)激素敏 感的生殖器官分化期（大約從妊娠第 45 天開始或末次月經(jīng)出血開始后大約 59 天）服用 克齡蒙，可能導(dǎo)致男性胎兒的女性化現(xiàn)象。在宮內(nèi)暴露于醋酸環(huán)丙孕酮后接受監(jiān)測(cè)的新 生兒沒有表現(xiàn)出任何女性化現(xiàn)象。盡管如此，妊娠仍是克齡蒙給藥的禁忌癥。
可能的致畸作用問題
妊娠早期雌性激素給藥與發(fā)生畸形之間的可能相關(guān)性是目前討論的主題。
這些討論是基于流行病學(xué)調(diào)查，其中包括回顧性和前瞻性研究，仍有許多問題尚未 解決。原則上，從此類調(diào)查中不能得出關(guān)于因果關(guān)系的結(jié)論，因?yàn)閮H發(fā)現(xiàn)了組間差異， 也可以用其他因素解釋。
盡管懷疑妊娠早期雌性激素給藥于發(fā)生畸形之間可能存在因果關(guān)系可以被認(rèn)為沒 有事實(shí)基礎(chǔ)，但要記住，對(duì)于任何藥品，都不能有絕對(duì)把握排除致畸效應(yīng)，對(duì)于性激素 也是如此。因?yàn)榇嬖诓淮_定性，所以在對(duì)某些適應(yīng)癥開出處方進(jìn)行性激素治療前，必須 排除妊娠。
其他病理狀態(tài)
- 雌激素能夠?qū)е乱后w潴留；因此必須對(duì)心臟或腎功能不全患者進(jìn)行仔細(xì)觀察。必須 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)終末期腎功能不全患者，因?yàn)楸仨毤俣她g蒙活性藥物成分的血漿水平升 高。
- 在使用雌激素或雌激素/孕激素進(jìn)行激素替代治療期間，必須對(duì)既往有高甘油三酯血 癥的女性加以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；這是因?yàn)樵谂c雌激素治療相關(guān)的類似條件下，曾經(jīng)報(bào)告過 血漿甘油三酯顯著升高導(dǎo)致胰腺炎的罕見病例。
- 雌激素能增加甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）濃度，導(dǎo)致甲狀腺激素的總循環(huán)水平增 加，可以通過蛋白結(jié)合碘（PBI），T4 水平（通過柱分離或放射免疫測(cè)定方法）或 T3 水平（放射免疫測(cè)定法）測(cè)定。T3 樹脂吸附降低，反映了 TBG 升高。游離 T4 和T3的濃度無改變。血清中的其他結(jié)合蛋白可能增加，例如皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（CBG） 和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），能夠?qū)е卵h(huán)皮質(zhì)醇和性激素的增加。游離或有 生物活性的激素濃度保持不變。其他血漿蛋白（血管緊張素/腎素底物，α1-抗胰蛋 白酶，銅藍(lán)蛋白）可能增加。
- 進(jìn)行 HRT 不能改善認(rèn)知能力。在年齡超過 65 歲后開始連續(xù)使用聯(lián)合 HRT 或僅雌 激素治療的女性中，尚無可能增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。
- 在雌激素的影響下，子宮平滑肌瘤（肌瘤）的大小可能增加。如果確定出現(xiàn)了肌瘤 的生長(zhǎng)，則應(yīng)終止治療。如果治療過程中復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥，則推薦終止治療。
- 已知雌激素能加速膽結(jié)石形成。有些女性在雌激素治療期間有出現(xiàn)膽囊疾病的趨勢(shì)。
- 偶爾會(huì)發(fā)生黃褐斑，尤其是在有妊娠性黃褐斑病史的女性中。因而有這種傾向的女 性在激素補(bǔ)充治療期間不應(yīng)當(dāng)直接暴露于日光或紫外線。
- 克齡蒙不能用于避孕。如果有必要，應(yīng)采用非激素類方法（除安全期避孕法和體溫 測(cè)定法外）避孕。
克齡蒙不能預(yù)防 HIV。
患罕見遺傳性半乳糖不耐受癥、罕見遺傳性果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收不良、 乳糖酶缺乏或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的女性不應(yīng)當(dāng)服用克齡蒙。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 未對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響進(jìn)行研究。在使用克齡蒙的女性中，尚未觀察到對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。

注：應(yīng)咨詢合并用藥的處方信息，以識(shí)別可能的相互作用。
其他藥物對(duì)克齡蒙的影響
可增加性激素清除的物質(zhì)（通過酶誘導(dǎo)降低療效）如：
同時(shí)給予能夠誘導(dǎo)藥物代謝酶尤其是細(xì)胞色素 P450 酶的物質(zhì)，能增加雌激素和孕 激素的代謝；這些物質(zhì)包括抗驚厥藥（例如巴比妥類藥物、苯妥英鈉、撲米酮、卡馬西 平）和抗感染藥（例如利福平、利福布丁、奈韋拉平、依法韋侖），非爾氨脂、灰黃霉 素、奧卡西平、托吡酯以及含 St. John‘s Wort（金絲桃）的中草藥也有可能。
在臨床上，雌激素和孕激素代謝增加會(huì)削弱這些激素的作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出血模 式的變化。
治療數(shù)天后就可觀察到酶誘導(dǎo)。通常在數(shù)周內(nèi)可觀察到最大酶誘導(dǎo)。藥物治療結(jié)束 后，酶誘導(dǎo)可能持續(xù)約 4 周。
對(duì)性激素的清除有影響的物質(zhì)：
當(dāng)與性激素合用時(shí)，多種 HIV 蛋白酶抑制劑和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥，包 括與 HCV 抑制劑合用，都可能會(huì)增加或減少雌激素或孕激素或兩者的血漿濃度。在某 些病例中，這些改變的凈效應(yīng)可能具有臨床相關(guān)性。
因此，應(yīng)咨詢合用 HIV/HCV 治療藥物的處方信息，以確定可能的相互作用以及提 供所有相關(guān)的建議。
減少性激素清除的物質(zhì)（酶抑制劑）：
強(qiáng)效和中效 CYP3A4 抑制劑，如氮唑類抗真菌藥（例如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、 伏立康唑），維拉帕米，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（例如克拉霉素、紅霉素），地爾硫卓和葡 萄柚汁，可增加雌激素或孕激素或兩者的血漿濃度。
在罕見的病例中，同時(shí)使用某些抗生素（例如青霉素和四環(huán)素類）時(shí)，可觀察到雌 二醇水平下降。
在通過腸道期間能強(qiáng)烈結(jié)合的其他物質(zhì)，如撲熱息痛，在雌激素的結(jié)合過程中可以 作為競(jìng)爭(zhēng)者，因而能引起雌二醇的生物利用度增加。
對(duì)糖耐量的影響可能改變對(duì)口服降糖藥或胰島素的需求。
其他形式的相互作用
實(shí)驗(yàn)室檢查
使用性激素能夠影響某些實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能 的生化參數(shù)以及（載體）蛋白（例如皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白）的血漿水平以及脂質(zhì)/脂蛋 白分?jǐn)?shù)，碳水化合物代謝參數(shù)和凝血和纖維蛋白溶解參數(shù)。變化值通常保持在正常參考 范圍內(nèi)（更詳細(xì)的信息，請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)“其他病理狀態(tài)“）。

藥效學(xué)特性
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人體17β-雌二醇的前體。其另一成份醋酸環(huán)丙孕酮是合成的羥孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的成份和序貫方案，包括一個(gè)11天的單用雌激素階段、一個(gè)10天的雌、孕激素聯(lián)合階段以及一個(gè)7天的停藥間期。如果規(guī)律服藥，對(duì)于有完整子宮的婦女可建立起月經(jīng)周期。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝使用期間，排卵不受抑制，并且內(nèi)源性激素的生成幾乎不受影響。由于其序貫的成份，該制劑可在較年輕的婦女中用于誘導(dǎo)及調(diào)整周期，也可在圍絕經(jīng)期婦女中用于治療不規(guī)則子宮出血。
更年期，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)的不穩(wěn)定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱。皮膚和粘膜退化的體征(特別是在泌尿生殖道部位)更容易受到影響。經(jīng)常提到但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經(jīng)質(zhì)、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關(guān)節(jié)肌肉疼痛。激素補(bǔ)充治療(HRT)可以減輕絕經(jīng)婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT減少骨吸收，延緩或阻止絕經(jīng)后的骨丟失。HRT的長(zhǎng)期治療已經(jīng)顯示減少絕經(jīng)后婦女外周骨折的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)HRT中止時(shí)，骨量降低的速度與剛絕經(jīng)后的時(shí)期相仿。無證據(jù)提示HRT使骨量恢復(fù)到絕經(jīng)前的水平。HRT對(duì)皮膚膠原含量及厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。此外，醋酸環(huán)丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝對(duì)于與雄激素有關(guān)的疾病(如痤瘡、皮脂溢、雄激素性禿發(fā))的有益作用。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT改變了脂質(zhì)譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸環(huán)丙孕酮無雄激素特性，因此對(duì)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的雌激素的代謝效應(yīng)沒有或幾乎沒有對(duì)抗作用。已發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的這種作用對(duì)于屬于引起動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白類型的婦女尤為明顯。
在一個(gè)雌激素補(bǔ)充方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，加用一種孕激素，每周期至少10天，對(duì)于有完整子宮的婦女，可減少子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)及伴隨的腺癌危險(xiǎn)。尚未顯示在一個(gè)雌激素補(bǔ)充方案中加用一種孕激素會(huì)干擾雌激素對(duì)已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的療效。
觀察性研究和婦女健康倡議(WHI)研究表明：在使用結(jié)合雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(MPA)進(jìn)行HRT治療的絕經(jīng)后婦女中，結(jié)腸癌發(fā)病率降低。單獨(dú)使用結(jié)合雌激素的婦女健康倡議(WHI)研究中，未觀察到類似的風(fēng)險(xiǎn)降低。尚不知道其他的HRT產(chǎn)品是否有類似的發(fā)現(xiàn)。
臨床前安全性資料
·戊酸雌二醇
戊酸雌二醇的毒性特點(diǎn)已經(jīng)眾所周知。除了在此產(chǎn)品說明書的其它部分中所包含的安全性信息之外，沒有另外相關(guān)的臨床前資料可以提供給處方醫(yī)生。
·醋酸環(huán)丙孕酮
全身毒性
醋酸環(huán)丙孕酮的臨床前資料顯示，常規(guī)的重復(fù)劑量毒性研究未發(fā)現(xiàn)醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)人體有特別的危險(xiǎn)。
遺傳毒性與致癌性
在公認(rèn)的一線遺傳毒性實(shí)驗(yàn)中，醋酸環(huán)丙孕酮顯示陰性結(jié)果。然而，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，醋酸環(huán)丙孕酮能夠與大鼠和猴的肝臟細(xì)胞中的DNA產(chǎn)生加合物(和DNA修復(fù)活性的增加)，在新鮮分離的人類肝細(xì)胞中也可以檢測(cè)到。在狗的肝細(xì)胞中檢測(cè)到的DNA加合物水平極低。
當(dāng)在醋酸環(huán)丙孕酮推薦的劑量方案下全身暴露時(shí)，出現(xiàn)了預(yù)期可能發(fā)生的DNA加合物形成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，醋酸環(huán)丙孕酮給藥后，會(huì)發(fā)生局限性的，可能是腫瘤前期的肝臟病變發(fā)生率增加，在雌性大鼠的肝臟病變中，細(xì)胞酶系發(fā)生改變，在攜帶細(xì)菌基因作為突變靶目標(biāo)的轉(zhuǎn)基因大鼠中發(fā)現(xiàn)突變頻率增加。
迄今為止臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)施良好的流行病學(xué)研究不支持人體肝臟腫瘤發(fā)生率增加。醋酸環(huán)丙孕酮在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的致瘤性的研究也未顯示出其具有任何特異的致腫瘤的可能性的跡象。但是，必須牢記，性激素可以促進(jìn)某些激素依賴性組織和腫瘤的生長(zhǎng)。
胚胎毒性與致畸
在對(duì)性激素敏感的生殖器官分化期給予高劑量醋酸環(huán)丙孕酮導(dǎo)致雄性胎兒的雌性化現(xiàn)象。對(duì)曾在宮內(nèi)接觸過醋酸環(huán)丙孕酮的男性新生兒的觀察，未顯示任何女性化的征象。但不管怎樣，妊娠期間禁用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝。
總的來說，如果按照所給的劑量和適應(yīng)癥使用，已有的資料不反對(duì)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝在人體使用。

·戊酸雌二醇
吸收
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通過肝臟的過程中，類固醇酯分解為雌二醇及戊酸。同時(shí)，雌二醇進(jìn)一步代謝，如分解為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮?？诜焖岽贫己螅挥屑s3％的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
分布
通常服藥后4-9小時(shí)達(dá)到雌二醇的最高血清濃度，約為30pg/ml。服藥后24小時(shí)內(nèi)，血清雌二醇水平下降至約15pg/ml。
雌二醇與白蛋白和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合。血清中雌二醇未結(jié)合的部分約為1-1.5％，與SHBG結(jié)合的部分為30-40％。
雌二醇在單次靜脈給予后的表觀分布容積約為1L/kg。
代謝
外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內(nèi)源性雌二醇的生物轉(zhuǎn)化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物的形成，這些物質(zhì)的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。
清除
單次靜脈使用后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代謝產(chǎn)物可以分泌到膽汁中，進(jìn)入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產(chǎn)物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
穩(wěn)態(tài)情況
多次給藥后，觀察到血清雌二醇水平較單次劑量時(shí)約高2倍。雌二醇濃度的平均值在30(最低值)-60(最高值)pg/ml之間。雌酮作為一個(gè)雌激素活性較低的代謝產(chǎn)物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝后2-3天內(nèi)，雌二醇、雌酮濃度恢復(fù)到治療前的水平。
·醋酸環(huán)丙孕酮
吸收
口服后，醋酸環(huán)丙孕酮在很大的劑量范圍內(nèi)吸收迅速而且完全?？诜蟠姿岘h(huán)丙孕酮的絕對(duì)生物利用度約為口服劑量的88％。
分布
單次給予醋酸環(huán)丙孕酮1mg后1-2小時(shí)，醋酸環(huán)丙孕酮的最高血清濃度約為8ng/ml。隨后，醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平呈雙相下降，半衰期各為0.8小時(shí)及2.3天。
醋酸環(huán)丙孕酮幾乎專一地與血清白蛋白結(jié)合。血清中總醋酸環(huán)丙孕酮濃度的約3.5-4％不與蛋白結(jié)合。醋酸環(huán)丙孕酮與血漿蛋白的結(jié)合主要為非特異性的，因?yàn)橹挥行〔糠峙c不耐熱的蛋白，如性激素結(jié)合球蛋白(SH BG)及皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合，這表明SHBG的變化不影響醋酸環(huán)丙孕酮的藥代動(dòng)力學(xué)。
生物轉(zhuǎn)化
醋酸環(huán)丙孕酮通過各種途徑進(jìn)行代謝，包括羥化與結(jié)合。人體血清中的主要代謝產(chǎn)物是15β-羥基衍生物。
清除
醋酸環(huán)丙孕酮的總血清清除率為3.6ml/min/kg。劑量的一部分以原形從膽汁中排除，劑量的大部分以代謝產(chǎn)物的形式，按尿液/膽汁為3:7的比例排除，半衰期約為1.9天。血清中的代謝產(chǎn)物以相似的半衰期1.7天清除。
穩(wěn)態(tài)情況
由于血清中醋酸環(huán)丙孕酮的半衰期長(zhǎng)，可以預(yù)期，一個(gè)治療周期期間的醋酸環(huán)丙孕酮以2-2.5的系數(shù)在血清中蓄積。