雌激素加孕激素治療不得用于預防癡呆癥或已診斷心血管疾病患者的心血管事件發(fā)生。（參見 ［注意事項］）
女性健康倡議（WHI）研究中，與安慰劑對比，絕經(jīng)后女性（年齡為 50 至 79 歲）口服結合雌 激素（CE 0.625mg）與醋酸甲羥孕酮（MPA 2.5mg）進行為期 5.6 年的治療，增加浸潤性乳腺癌、卒中、肺栓塞、深靜脈血栓栓塞以及絕經(jīng) 10 年以上女性的心肌梗死風險。（參見[禁忌]和［注意事項］）
女性健康倡議記憶研究（WHIMS）是 WHI 的一項子研究；該研究報告稱，在年齡大于等于 65 歲 的絕經(jīng)后女性中，與安慰劑相比，口服結合雌激素加醋酸甲羥孕酮進行為期 4 年的治療，期間癡呆癥 的發(fā)生風險出現(xiàn)升高。尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)是否適用于更為年輕的絕經(jīng)后女性。（參見［注意事項］）
在 WHI 臨床試驗研究中，未研究口服結合雌激素與醋酸甲羥孕酮的其它劑量，亦未研究雌激素 和孕激素的其它復方及劑型，目前尚未有充足數(shù)據(jù)來比較風險是否等同。激素補充治療使用持續(xù)時間 取決于具有充分知情權的醫(yī)患雙方的審慎決定，并視患者特定的治療目的和對后續(xù)風險與收益的客觀 評估而定。激素補充治療應該控制在最低有效劑量。

·如何開始使用雌二醇屈螺酮片
尚未使用雌激素或替換其他連續(xù)聯(lián)合激素治療制劑的婦女可在任何時候開始使用雌二醇屈螺酮片。使用連續(xù)序貫或周期性HRT的婦女應在完成當前治療周期后開始使用雌二醇屈螺酮片。
·劑量
每日1片。
·用法
每個包裝含28天的治療。治療應連續(xù)進行，即一盒藥服完后立即開始服用下一盤，中間不要間隔。
使用少量液體整片吞服，且用藥時間不受飲食影響。最好在每日同一時間服藥。
·漏服
如果發(fā)生一片藥漏服的情況，應盡快服用。如果漏服時間超過24小時.不需額外補服。如果漏服數(shù)片藥物，可能發(fā)生出血。

安全性總結
激素補充治療伴隨的嚴重不良反應也可見[注意事項]。
本品最常報告的不良反應有乳房疼痛、女性生殖道出血和胃腸道及腹部疼痛。大于6％的使用者發(fā)生過上述不良反應。
不規(guī)則出血常常隨著治療的繼續(xù)而緩解。出血頻率隨著治療周期進行而降低。
嚴重不良反應有動脈和靜脈血栓栓塞事件，乳腺癌。
乳腺癌風險
已有報告聯(lián)合使用雌激素和孕激素超過五年的女性中診斷為乳腺癌的風險增加至2倍。單一使用雌激素的患者增加的風險低于聯(lián)合使用雌激素和孕激素的患者。風險水平取決于使用的時間（見[注意事項]）
不良反應列表
本品臨床試驗中報告的不良反應發(fā)生率總結于下表中。表中不良反應基于13個二期和三期臨床研究(受試者總數(shù)＝2824＝100％)。
在每個發(fā)生頻率組中，不良反應按照嚴重程度降序排列。發(fā)生頻率定義為十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至＜1/10)，少見(≥1/1000至＜1/100)和罕見(≥1/10,000至＜1/1000)。
臨床試驗中的不良事件命名使用MedDRA字典(版本13.0)。表達同一醫(yī)學現(xiàn)象的不同MedDRA術語合并為一個不良反應以避免淡化或掩蓋真實影響。
*關聯(lián)性證據(jù)和發(fā)生率評估來自本品流行病學研究(EURAS HRT)。
“動脈和靜脈血栓栓塞事件”包含下述醫(yī)學實體：
外周深靜脈閉塞，血栓和栓塞/肺血管閉塞，血栓，栓塞和梗死/心肌梗死/腦梗死和非出血性卒中。
**關聯(lián)性證據(jù)基于上市后經(jīng)驗；發(fā)生率評估基于本品臨床研究。
***包括乳房不適
對于動脈和靜脈血栓栓塞事件，乳腺癌和偏頭痛也可參見[禁忌]，[注意事項]。
特定不良反應描述
發(fā)生率極低的不良反應或被認為與連續(xù)聯(lián)合激素補充治療產(chǎn)品相關的遲發(fā)癥狀列表如下(參見[禁忌]，[注意事項])：
腫瘤
?肝臟腫瘤(良性和惡性)
?性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤(如已知有此類癌前病變，則應禁用本品)。
其它情況
?膽囊疾病(已知雌激素可增加膽汁結石形成)
?癡呆(使用含有結合雌激素制劑的臨床研究提供了有限的證據(jù)，表明在65歲及以上年齡婦女中開始使用激素治療可能增加患癡呆的風險。在其它研究中發(fā)現(xiàn)，如果在絕經(jīng)早期開始治療，此風險可能降低。這些結果是否可以類推到其它激素補充制劑尚不清楚。)
?子宮內膜癌(研究表明適當加用孕激素可消除使用無對抗的雌激素造成的子宮內膜癌風險增加)
?高血壓(本品可對血壓升高的婦女有潛在降低血壓的作用)
?肝功能紊亂
?高甘油三酯血癥(使用激素補充治療可增加胰腺炎風險)
?糖耐量改變或影響外周胰島素抵抗
?子宮肌瘤增大
?子宮內膜異位癥復發(fā)
?催乳素瘤(高催乳素血癥惡化或誘導腫瘤生長風險)
?黃褐斑
?與膽汁淤積有關的黃疸和/或瘙癢
?與使用激素補充治療關系尚不確定的情況發(fā)生或惡化：癲癇；乳腺良性疾?。幌?；卟啉病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；耳硬化癥；小舞蹈癥
?外源性雌激素可以誘導或者加重血管性水腫的癥狀。
?超敏反應(包括紅疹和蕁麻疹癥狀)

當存在下述任一情況時，不應進行激素補充治療。若在激素補充治療使用過程中發(fā)生下列情況之一時，應立即停止。
?不明原因生殖道異常出血
?已知或可疑乳腺癌
?已知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤
?目前或既往有肝臟腫瘤(良性或惡性)
?嚴重肝臟疾患
?未治療的子宮內膜增生
?急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢復正常
?卟啉病
?嚴重腎功能不全，或急性腎衰
?急性動脈血栓栓塞(如：心肌梗死，卒中)
?活動性深靜脈血栓，血栓栓塞性疾病，或有發(fā)生這些疾病的病史記錄
?靜脈或動脈血栓高危因素
?重度高甘油三酯血癥
?妊娠或哺乳期(見[孕婦和哺乳期婦女用藥])
?已知對藥品中的活性成分或賦形劑過敏

雌二醇屈螺酮片不能作為避孕藥使用。
開始治療前，在對患者治療的個體獲益/風險進行評定時，應對下列所有情況/風險因素進行考慮。
在激素補充治療時，如果發(fā)現(xiàn)禁忌癥或存在下列情況下，應立即停止治療：
-偏頭痛或首次出現(xiàn)的頻繁的異常嚴重的頭痛，或者有其他可能是腦血管閉塞的前驅癥狀時
-于妊娠期或既往使用性激素時首發(fā)的膽汁淤積性黃疸或膽汁淤積性瘙癢再次發(fā)作
-發(fā)生血栓性疾病，或可疑血栓形成
當以下情況或危險因素出現(xiàn)或惡化時，應重新進行個體獲益/風險評估，考慮是否有終止治療的必要。
對于具有多種危險因素或單獨危險因素特別嚴重的婦女應考慮血栓形成的協(xié)同風險可能增加。這種增加的風險大于危險因素簡單疊加的風險。在風險獲益評估為負面結果下，激素補充治療產(chǎn)品不應該應用。
?靜脈血栓栓塞
隨機對照研究和流行病學調查均提示激素補充治療發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的相對危險性增加，比如：深靜脈血栓和肺栓塞。因此，當具有靜脈血栓栓塞性疾病危險因素的婦女擬進行激素補充治療時，應與病人協(xié)商，慎重衡量風險獲益的關系。
公認的靜脈血栓栓塞性疾病的危險因素包括個人史、家族史(直系親屬中有在低齡發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病情況者，提示有遺傳易感性)和嚴重肥胖。靜脈血栓栓塞性疾病的危險性隨年齡增長而增加。靜脈曲張是否影響靜脈血栓栓塞性疾病尚無一致意見。
長期制動、擇期大手術或創(chuàng)傷手術、或嚴重創(chuàng)傷可能會使靜脈血栓栓塞性疾病的危險性暫時增加。應根據(jù)事件的性質和制動時間的長短考慮暫停使用激素補充療法。
?動脈血栓栓塞
連續(xù)聯(lián)合使用結合雌激素(CEE)和醋酸甲羥孕酮(MPA)進行的兩個大規(guī)模臨床研究顯示，在治療的第一年冠心病的危險可能增加，繼續(xù)用藥亦無益處。一個單獨使用結合雌激素的大型臨床試驗顯示，在年齡范圍為50-59歲的婦女中，冠心病的潛在發(fā)生率降低，總體來說在總的研究人群中沒有益處。作為次級結果，在單獨使用結合雌激素或聯(lián)合使用醋酸甲羥孕酮的兩個大型臨床研究中，發(fā)現(xiàn)卒中的風險增加了30-40％。這一結果是否可以類推到其他激素補充制劑或非口服給藥途徑尚不清楚。
?膽囊疾病
雌激素被認為可使膽汁結石的形成增加。在雌激素治療期間有些婦女可能易發(fā)生膽囊疾病。
?癡呆
使用含有結合雌激素制劑的臨床研究提供了有限的證據(jù)，表明在65歲或以上年齡婦女中開始使用激素治療可能增加患癡呆的風險。在其它研究中發(fā)現(xiàn)，如果在絕經(jīng)早期開始治療，此風險可能降低。這些結果是否可以類推到其它激素補充制劑尚不清楚。
腫瘤
?乳腺癌
臨床觀察研究報告，曾經(jīng)使用激素替代治療數(shù)年的婦女乳腺癌的危險性增加。該發(fā)現(xiàn)可能由于早期診斷，或對已存在腫瘤的生長促進作用，也可能是兩者共同作用的結果。
在超過50個流行病學研究中，大多數(shù)診斷乳腺癌的總體相對風險在1和2之間。
隨著治療時間的延長，相對風險增加，與單純雌激素產(chǎn)品相比稍低或基本持平。
單獨使用結合雌激素或配伍醋酸甲羥孕酮連續(xù)聯(lián)合使用的兩個大型隨機試驗顯示，在使用激素補充治療大約6年后，乳腺癌診斷的風險估計為0.77(95％CI：0.59-1.01)或1.24(95％CI：1.01-1.54)。這些增加的風險是否可以類推到其它激素補充制劑尚不清楚。
在自然絕經(jīng)期推遲、飲酒或肥胖癥中，可觀察到類似的風險增加。
在停止使用激素補充治療幾年后這些增加的危險消失。
在一些病例中，激素補充治療 可增加乳房攝影成像的密度，對乳腺癌的放射性檢查可能造成不利的影響。
?子宮內膜增生和子宮內膜癌
長期使用無拮抗的雌激素可增加子宮內膜增生或子宮內膜癌發(fā)生的風險。研究表明適當加用孕激素可消除此類風險的增加。加用屈螺酮可對抗雌激素造成的子宮內膜增生。
?卵巢癌
卵巢癌比乳腺癌較罕見
根據(jù)一項大型薈萃分析得出的流行病學數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合雌激素和結合孕激素或雌激素單一的激素替代治療會輕微增加女性卵巢癌的發(fā)病風險，這在使用激素替代治療的5年內較為明顯，停止治療后隨時間降低。
WHI試驗的其他一些研究表明，聯(lián)合應用激素進行激素替代治療可能會產(chǎn)生相對相似或輕微較小的風險。
?肝臟腫瘤
使用激素制劑，如激素補充療法所含的激素，罕見發(fā)生肝臟良性腫瘤，肝臟惡性腫瘤更為罕見。個別病例肝臟腫瘤引起危及生命的腹腔內出血。如果發(fā)生上腹疼痛、肝臟腫大或腹腔內出血的征象時，作為鑒別診斷應考慮到肝臟腫瘤。
?其他情況
雌激素可以導致液體潴留，所以應該對心功能或腎功能不全的患者進行密切觀察。
雌激素會增加甲狀腺結合球蛋白(TBG)的水平，而后者可增加循環(huán)系統(tǒng)內總甲狀腺激素的水平，但游離T3和游離T4的濃度卻沒有任何改變。其它結合蛋白在血清中的含量可能會升高，例如，腎上腺皮質激素結合球蛋白(CBG)，性激素結合球蛋白(SHBG)，從而分別導致血液循環(huán)中的皮質激素和性激素濃度升高。但游離的或有生物活性的激素濃度卻沒有任何改變。其它血漿蛋白的濃度可能會增加(血管緊張素原/血管緊張肽原酶的底物，α-Ⅰ型抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白)。
激素補充治療與高血壓之間尚未確認有必然聯(lián)系。有報道在激素補充療法使用者中血壓有輕度增高，有臨床意義的血壓升高罕見。然而，如果個別病例在激素補充治療期間持續(xù)發(fā)生有臨床意義的高血壓，可以考慮終止激素補充治療。
雌二醇屈螺酮片可對血壓升高的婦女有潛在降低血壓的作用。對于血壓正常的婦女，無血壓的相關性改變。
腎功能不全的患者排鉀能力受限。在一項臨床試驗中，輕中度腎功能不全患者服用屈螺酮未顯示對血清鉀濃度產(chǎn)生影響。僅對于那些治療前血鉀水平為正常高限，且額外服用有保鉀功能藥物的患者，存在理論上高鉀血癥風險的可能。
包括高膽紅素血癥在內的不嚴重的肝功能紊亂，如Dubin-Johnson綜合征或Rotor綜合征，需要密切監(jiān)測，并定期檢查肝功能。如果肝功能指標惡化，應停用激素補充治療。
中度甘油三酯水平升高的婦女需要特殊監(jiān)測。在這些婦女中應用激素補充治療可能會進一步增加甘油三酯水平，并有發(fā)生急性胰腺炎的危險。
盡管激素補充治療可能對外周胰島素抵抗和糖耐量造成影響，總的來說接受激素補充治療的糖尿病患者無需改變治療藥物的劑量。然而，糖尿病婦女在使用激素補充治療期間應仔細監(jiān)測。
某些患者在使用激素補充治療期間可能會發(fā)生一些意外的雌激素刺激癥狀，如異常子宮出血。治療期間頻繁或持續(xù)的子宮異常出血是進行子宮內膜評估的指征。
子宮肌瘤在雌激素影響下可能會增大。如觀察到此現(xiàn)象，應停止治療。
如果子宮內膜異位癥在治療期間復發(fā)，建議停止治療。
對于患有催乳素瘤的患者應進行密切的醫(yī)學監(jiān)測(包括定期催乳素水平測定)。
偶見發(fā)生黃褐斑，特別是那些有妊娠黃褐斑病史的婦女。有發(fā)生黃褐斑傾向的婦女應在使用激素補充治療期間避免陽光直曬或紫外線照射。
有報道認為下列情況在激素補充治療期間發(fā)生或加重。盡管這些情況與激素補充療法的關系尚無定論，有這些疾病的婦女在使用激素補充治療時應嚴密監(jiān)測。
癲癇
乳腺良性腫瘤
哮喘
偏頭痛
卟啉病
耳硬化癥
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
小舞蹈癥
在有遺傳性血管水腫的婦女中，外源性雌激素可能誘導或加重血管性水腫癥狀。
特殊人群:
肝功能損害患者
屈螺酮用于輕、中度肝功能損害婦女時,耐受性良好(見[藥代動力學])。本品禁用于嚴重肝臟疾病(見[禁忌])。
腎功能損害患者
在輕至中度的腎功能損害婦女中,可以觀察到屈螺酮暴露量輕微增加,但是不認為其具有臨床相關性(見[藥代動力學])，本品禁用于嚴重腎臟損害(見[禁忌])。
?配伍禁忌
不適用
?使用/操作指導
無
?對駕駛和機械操作能力的影響
無
醫(yī)學檢查和咨詢
開始使用或再次使用激素補充療法之前，應在[禁忌]和[注意事項]指導下采集完整病史，并進行全面體檢，且這些檢查應定期進行。檢查的頻率和方式應取決于已經(jīng)建立的臨床規(guī)范，并對不同婦女制定個體化方案，但總的來說，應包括盆腔器官檢查、常規(guī)宮頸細胞學檢查、腹部、乳腺檢查和血壓測定。

注：應查閱伴隨藥物的處方信息以確定潛在的相互作用：
?其他藥物對雌二醇屈螺酮片的作用
增加性激素清除率的物質(通過酶誘導降低有效性)
同時應用已知具有誘導藥物代謝酶類的藥物，尤其是細胞色素P450酶，如抗驚厥藥物(例如，巴比妥酸鹽，苯妥英，撲米酮，卡馬西平)和抗感染藥物(例如，利福平，利福布丁，奈韋拉平，依法韋侖)，以及可能的非爾氨酯、灰黃霉素、奧卡西平、托吡酯和含圣約翰草的草藥補救治療(貫葉連翹)，可能會增加雌激素和孕激素的新陳代謝。
臨床上，雌激素和孕激素代謝的增加可能會減少和改變對子宮出血狀況的影響。
酶誘導在治療幾天后即可觀察到。最大酶誘導通常在幾周內可見。藥物治療停止后，酶誘導可能持續(xù)4周左右。
對性激素清除率具有可變影響的物質：
當與性激素聯(lián)合給藥時，許多HIV/蛋白酶抑制劑和非核苷逆轉錄酶抑制劑聯(lián)合藥物(包括與HCV抑制劑聯(lián)合治療)均可升高或降低雌激素或孕激素的血漿濃度。在一些病例中，這些變化的凈效應可能具有臨床意義。
因此，應查閱伴隨的HIV/HCV藥物的處方信息，以確定潛在的相互作用和任何相關的建議。
降低性激素(酶抑制劑)清除率的物質：
強效或中效CYP3A4抑制劑可增加雌激素或孕激素或二者的血漿濃度，例如唑類抗真菌藥(伊曲康唑、酮康唑，伏立康唑和氟康唑)、維拉帕米、大環(huán)內酯類藥物(例如克拉霉素和紅霉素)、地爾硫卓和葡萄柚汁。在一項屈螺酮(3mg/日)/雌二醇(1.5mg/日)復方制劑多次給藥研究中，聯(lián)合給予強效CYP3A4抑制劑酮康唑10天可將屈螺酮的AUC(0-24h)增加2.30倍(90％CI：2.08，2.54)。未觀察到雌二醇發(fā)生任何變化，但其效能較弱的代謝產(chǎn)物雌酮的AUC(0-24h)增加1.39倍(90％CI：1.27，1.52)
?雌二醇屈螺酮片與其他藥物的相互作用
在體外，屈螺酮能夠抑制細胞色素酶CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，但抑制能力較弱或中等。
在采用奧美拉唑、辛伐他汀或咪達唑侖作為標記底物的女性受試者體內相互作用研究中，根據(jù)研究結果，屈螺酮(劑量為3mg)與細胞色素P450酶介導代謝的其他藥物代謝間不存在具有臨床意義的相互作用。
同時應用雌二醇屈螺酮片和其它的非甾體類消炎藥或血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可能不會增加血清鉀濃度。但是，同時應用這三種藥物可能會導致血清鉀濃度小幅度增加，而這在患糖尿病女性患者當中更明顯。
在接受雌二醇屈螺酮片和抗高血壓藥治療的高血壓女性患者的血壓可能還會有所下降。
其他形式的相互作用
實驗室檢查
性類固醇的使用可能會影響某些實驗室檢查的結果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能的生化參數(shù)，蛋白質(載體)的血漿水平(如，性激素結合球蛋白和血脂/脂蛋白組分)，碳水化合物代謝參數(shù)和凝血與纖維蛋白溶解參數(shù)。然而，這些實驗室檢查值一般均維持在正常范圍內。屈螺酮可因其輕度的抗鹽皮質激素活性而誘導血漿腎素活性和血漿醛固酮水平升高。

藥理作用
本品為雌二醇和屈螺酮組成的雌-孕激素復方制劑。
雌二醇是育齡婦女卵巢分泌的受體水平活性較高的雌激素。絕經(jīng)后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成幾乎停止，從而引起血管運動障礙，體溫調節(jié)不穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)為潮熱、出汗、睡眠障礙、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮及骨質疏松等癥狀。雌二醇吸收入血后，使血中雌二醇濃度升高到卵泡早期水平，作用于靶器官，從而使上述癥狀明顯減輕或消失；
屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性，對抗與雌激素相關的鈉潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不對抗與炔雌醇相關的性激素結合球蛋白(SHBG)增高，后者有利于與內源性雄激素的結合并使其失活。
毒理研究
雌二醇
在某些動物種屬中，長期連續(xù)給予天然的和合成的雌二醇，可見乳腺、子宮、宮頸、陰道、睪丸和肝臟腫瘤發(fā)生率增加。
屈螺酮
屈螺酮Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、人肝細胞DNA試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性；人外周淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞DNA試驗結果陽性。
妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予屈螺酮，屈螺酮和/或其代謝物可透過胎盤并進入胎仔體內。在大鼠或兔中未見屈螺酮的致畸證據(jù)。
小鼠和大鼠給予屈螺酮2年，未見腫瘤發(fā)生率升高。屈螺酮暴露量(基于AUC)是人推薦臨床劑量時的暴露量的3倍(小鼠)和8倍(大鼠)。