推薦劑量?對(duì)于體重＜60 kg?的患者，本品推薦日劑量為?8 mg（2?粒?4 mg?膠囊），每日一次；對(duì)?于體重≥60 kg?的患者，本品推薦日劑量為?12 mg（3?粒?4 mg?膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治?療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
?給藥方法?口服。本品應(yīng)在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可。
?本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品（不能將其打開或壓碎）與一湯匙水或蘋果汁在玻?璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少?10?分鐘，攪拌至少?3?分鐘以溶解?膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋果汁（一湯匙）加入玻璃杯?中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。?如果患者遺漏一次用藥且無法在?12?小時(shí)內(nèi)服用，無需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行?下一次服藥。?在對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整（暫停、減量）之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良?反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（參見注意?事項(xiàng)）。?
監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥
?可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止本品治療來管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不?良反應(yīng)（例如?1?級(jí)或?2?級(jí)）一般無需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度?（例如?3?級(jí)）或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至?0-1?級(jí)或基線。根?據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的詳細(xì)信息參見表?1。監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見表?2。?表?1.根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整?
特殊人群
?75?歲及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更嚴(yán)重肝功能不全的患者，似乎對(duì)?本品的耐受性較低。?除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細(xì)胞癌患者應(yīng)以推薦起?始劑量?8 mg（2?粒?4 mg?膠囊，體重＜60 kg）或?12 mg（3?粒?4 mg?膠囊，體重≥60 kg）開?始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
?肝功能不全患者?
在入組肝細(xì)胞癌臨床研究的患者中，對(duì)于輕度肝功能不全患者（Child-Pugh A），無?需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究數(shù)據(jù)有限，?輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。尚無重度肝功能不?全（Child-Pugh C）患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。?
腎功能不全患者
?對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無重度腎功能?不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用本品。
?兒童患者?
目前尚無本品用于?18?歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。

由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀?察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也?可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。?REFLECT?研究中全球人群安全性特征總結(jié)?在一項(xiàng)不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)3期研究?（REFLECT）中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機(jī)分?組接受侖伐替尼（12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60 kg]），每天1次口服，或?索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child - Pugh A類且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)?（ECOG PS）0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進(jìn)行了既往全身抗癌治療?或任何既往抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部?治療的靶病變必須有顯示疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵襲至?膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個(gè)治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG?PS為0（63％）、Child-Pugh評(píng)分為5（76％）且體重≥60 kg（69％）。受試者的中位年齡?為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。?在?REFLECT?研究中（見臨床試驗(yàn)），侖伐替尼組大部分患者（99％）都發(fā)生過至?少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應(yīng)如下，按頻?率降序排列：高血壓(45％)、疲乏（44％）、腹瀉（39％）、食欲下降（34％）、體重降低?（31％）、關(guān)節(jié)痛/肌痛（31％）、腹痛（30％）、掌跖紅腫綜合征（27％）、蛋白尿（26％）、?出血事件（25％）、發(fā)音困難（24％）、甲狀腺功能減退癥（21％）和惡心（20％）。?侖伐替尼組中有 75％的患者發(fā)生 3 級(jí)或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者?（≥5％）中觀察到的最常見的 3 級(jí)或以上不良反應(yīng)是高血壓（24％），體重降低?（8％），疲勞（7％），血膽紅素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板計(jì)數(shù)降低?（5％），肝性腦病（5％），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨?酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5％）。?56?侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2％）為出血事件（5％）、肝性腦病?（5％）、肝衰竭（3％）、腹水（3％）和食欲下降（2％）。?不良反應(yīng)導(dǎo)致?62％接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最?常見的導(dǎo)致減量或中斷用藥的不良反應(yīng)（≥5％）為疲乏(10％)?、食欲下降（8％）、腹瀉?( 8％）、蛋白尿（7％）、高血壓（6％）和掌跖紅腫綜合征（5％）。?在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常?見不良反應(yīng)（≥1％）為疲乏（2％）、出血事件（2％）、肝性腦病（2％）、高膽紅素血癥?（1％）和肝衰竭（1％）。?表?3?總結(jié)了?REFLECT?研究中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。?REFLECT?研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表?3?中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出?現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低而設(shè)計(jì)。????特定不良反應(yīng)的描述?高血壓?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，有44.5％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了高血壓（包括舒張?壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5％的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。從用藥至?高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫?停給藥的患者為3.6％，需要減量的患者為3.4％。1例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐?替尼。?蛋白尿?在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，有26.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級(jí)反應(yīng)發(fā)生率?為5.9％。從用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.1個(gè)星期。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后?恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為6.9％，需要減量的患者為2.5％。0.6％的患者由于蛋白?尿永久性停藥。?腎衰竭和腎功能不全?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，有7.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全事?件。1.9％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。?心臟功能障礙?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，0.6％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙（包括?充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3級(jí)）。?可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼治療組發(fā)生了1例PRES事件（2級(jí)）。?肝臟毒性?在 肝細(xì)胞癌 III 期 試 驗(yàn) 中 ， 最 常 報(bào) 告 的 肝 臟 毒 性 不 良 反 應(yīng) 為 血 膽 紅 素 升 高?（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1％）、?低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦?。?.0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8％）和血堿性磷?酸酶升高（6.7％）。從用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時(shí)間為6.4周。26.1％的侖伐?替尼治療患者發(fā)生了≥3級(jí)的肝臟毒性反應(yīng)。3.6％的患者發(fā)生肝衰竭（包括12例患者的致?命性事件）（所有均≥3級(jí)）。8.4％的患者發(fā)生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事?件)(5.5％的患者≥3級(jí))。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了17例死亡（3.6％），索拉非尼?組中有4例死亡（0.8％）。分別在12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給?藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在5.5％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟毒性不良反?應(yīng)。?動(dòng)脈血栓栓塞?在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，2.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了動(dòng)脈血栓栓塞事件。有10?例（0.45％）動(dòng)脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產(chǎn)生致命性結(jié)局。?出血?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，24.6％的患者報(bào)告了出血，其中5.0％為≥3級(jí)。3級(jí)反應(yīng)?的發(fā)生率為3.4％，4級(jí)反應(yīng)的發(fā)生率為0.2％，7例患者（1.5％）發(fā)生5級(jí)反應(yīng)，包括腦出?血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從用藥至出血首次發(fā)生的中位時(shí)間為11.9周。由?于出血事件，3.2％的患者發(fā)生給藥暫停，0.8％的患者發(fā)生減量，1.7％的患者發(fā)生停藥。?胃腸穿孔和胃腸瘺形成?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，1.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事?件。?非胃腸瘺?侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及?胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時(shí)間點(diǎn)報(bào)告了該反應(yīng)，范圍從侖伐替?尼開始治療后2周到大于1年，中位延遲約3個(gè)月。?QT間期延長(zhǎng)?在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，6.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。QTcF間?期延長(zhǎng)大于500 ms的發(fā)生率為2.4％。?腹瀉?在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，38.7％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉（4.2％為≥3級(jí)）。?低鈣血癥?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，1.1％的患者報(bào)告了低鈣血癥，其中0.4％為3級(jí)反應(yīng)。1?例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。?血促甲狀腺激素升高(TSH)?在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，89.6％的患者具有小于正常基線上限的TSH水平。在?69.6％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。?REFLECT研究中中國大陸 臺(tái)灣 香港（CTH）人群安全性特征總結(jié)?在中國大陸 臺(tái)灣 香港（CTH）人群中，共有288名受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替?尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。中位年齡為57歲，85％為男性，?15％為女性。?在 CTH 人群中，侖伐替尼組大部分患者（97％）都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替?尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44％)、?疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、體重下降(32％)、血小板計(jì)數(shù)降低(28％)、蛋白尿?(27％)、掌跖紅腫綜合征（24％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛?(22％)、食欲下降(22％)、出血事件(22％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(21％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升?高(20％)。?接受侖伐替尼的患者中有 63％發(fā)生 3 級(jí)或 3 級(jí)以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者?中（≥5％）最常見的 3 級(jí)或以上不良反應(yīng)為高血壓（23％），血小板計(jì)數(shù)降低?（10％），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（8％），血膽紅素升高（8％），蛋白尿（6％），?γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（6％），體重下降（6％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（6％）。?在 CTH 人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2％）是出血事件?（5％）、膽汁淤積性黃疸（3％）和呼吸衰竭（2％）。?在 CTH 人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或中斷的不良反應(yīng)。導(dǎo)致?侖伐替尼劑量減少或中斷給藥的最常見不良反應(yīng)（≥5％）是血小板計(jì)數(shù)降低（9％）、蛋?白尿（7％）和高血壓（6％）。?在 CTH 人群中，侖伐替尼治療組中 13％的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼?中止的最常見不良反應(yīng)（≥1％）是出血事件（2％）和膽汁淤積性黃疸（1％）?表 5 總結(jié)了在中國大陸 臺(tái)灣 香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不?良反應(yīng)。??表 6 中總結(jié)了中國大陸 臺(tái)灣 香港人群中≥2％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生 3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常。??? ? ? ? ?

高血壓?侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見不良?反應(yīng)）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高?血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良?的嚴(yán)重并發(fā)癥（包括主動(dòng)脈夾層）的報(bào)告。早期檢出高血壓并予以有效管理對(duì)減少侖伐?替尼給藥暫停和減量很重要。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治?療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后兩個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)根據(jù)患者的?臨床狀況個(gè)性化選擇降壓治療方案，并遵循標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在?觀察到血壓升高時(shí)開始使用一種降壓藥進(jìn)行單藥治療。對(duì)于已經(jīng)接受降壓藥治療的患?者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必?要時(shí)，按表7中的建議管理高血壓。??蛋白尿?侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見不良?反應(yīng)）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2 ，則可能需要暫停給藥?或調(diào)整劑量或停藥（參見用法用量）。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。?腎衰竭和腎功能不全?侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。?確定的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量不足。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，?以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見用?法用量）。?心臟功能障礙?侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告（參見?不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時(shí)暫停給藥、調(diào)?整劑量或停藥。（參見用法用量）。?可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）?侖伐替尼治療患者中已有?PRES（也稱為?RPLS）的報(bào)告（＜1％；參見不良反?應(yīng)）。PRES?是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識(shí)模糊、精神功?能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂?？赡艽嬖谳p度至重度高血壓。有必要進(jìn)行磁?共振成像以確定?PRES?的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見注意事項(xiàng)）。有?PRES?體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見用法用量）。?肝臟毒性?在REFLECT試驗(yàn)中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比，?肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報(bào)告頻率更高（參見

）。更嚴(yán)重的肝功能不全的患者和/或基線時(shí)更大肝臟腫瘤負(fù)荷的患者發(fā)生肝性?腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進(jìn)展的?患者中報(bào)告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。?中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無重度肝?功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因?此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。?在肝功能不全患者中推薦進(jìn)行總體安全性的密切監(jiān)測(cè)（參見用法用量和不良?反應(yīng)）。開始治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，之后治療期間最初2個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)一次，隨后每?月監(jiān)測(cè)一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否惡化（包括肝性腦病）。若發(fā)生肝臟毒性，?可能有必要中斷給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見用法用量）。?動(dòng)脈血栓栓塞?侖伐替尼治療患者中已有動(dòng)脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗?死）的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。尚未有在過去?6?個(gè)月內(nèi)發(fā)生過動(dòng)脈血栓栓塞的患者中?進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取?治療決定。動(dòng)脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。?出血?臨床試驗(yàn)中發(fā)生了嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見不良反?應(yīng)）。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)考慮大?血管（如頸動(dòng)脈）的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如?氣管食管瘺。一些有或無腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報(bào)告了除?腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報(bào)告了?1?名?HCC?患者發(fā)生?1?例肝臟腫瘤出?血致命病例。?肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開始使用侖伐替尼治療前按照?標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。?若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見用法用量）?胃腸穿孔和胃腸瘺形成?侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。大多數(shù)?情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，例如既往接受過手術(shù)或放療的?患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見用法?用量）。?非胃腸瘺?接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。在臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀?察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴(kuò)大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管?瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。既往手術(shù)和放療可能是促成風(fēng)險(xiǎn)因素。瘺患者中不應(yīng)開?始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級(jí)瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替?尼（參見用法用量）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限，?但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對(duì)傷口?愈合過程產(chǎn)生不利影響。?QT?間期延長(zhǎng)?與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報(bào)告的?QT/QTc?間期延長(zhǎng)發(fā)生率更高?（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖,?并特別關(guān)注有先天性長(zhǎng)?QT?綜合?征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長(zhǎng)?QT?間期的藥物包括?Ia?和?III?類抗心律失常藥的患者。若?QT?間期延長(zhǎng)大于?500 ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)?QTc?間期延長(zhǎng)緩解至≤480 ms?或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。?電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加?QT?間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因?此在開始治療之前應(yīng)對(duì)所有患者的電解質(zhì)異常進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)?測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測(cè)血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間?根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進(jìn)?行侖伐替尼的給藥暫停或劑量調(diào)整。?腹瀉?侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見不良反?應(yīng)）。應(yīng)立即進(jìn)行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進(jìn)行了治療的情況下?4?級(jí)腹瀉?仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。?促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙?侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)在侖?伐替尼治療開始前及治療期間定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)?實(shí)踐進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常。?侖伐替尼會(huì)損害外源性甲狀腺抑制（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促甲狀腺激?素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標(biāo)調(diào)整甲狀腺激素給藥以達(dá)到適當(dāng)?shù)?TSH?水平。?傷口愈合并發(fā)癥?尚未實(shí)施侖伐替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷?口愈合延遲的報(bào)告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科?手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時(shí)機(jī)，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此，應(yīng)基于對(duì)傷口愈合良好的臨床?判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。?胚胎-胎兒毒性?根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒?造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑?量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。?應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間?和末次劑量后至少?30?天內(nèi)采取有效的避孕措施。（參見藥理毒理）?特殊人群?對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75?歲患者的研究有限?？紤]到老年患?者、女性患者、肝腎功能受損患者對(duì)侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用侖?伐替尼（參見不良反應(yīng)）。?沒有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足?夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為?4?周。?對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響?由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有輕微影響。?出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。??

在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評(píng)價(jià)了侖伐?替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中進(jìn)行。該研?究入組了?Child-Pugh A?和?Barcelona Clinic?肝癌（BCLC）C?期或?B?期?HCC?的成人患者，?這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS?為?0?分或?1?分；未接受過?HCC?的全身?治療；根據(jù)?mRECISIT?標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。?患者被按照?1:1?隨機(jī)分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg?的患者為?12 mg，?或基線體重<60 kg?的患者為?8 mg）每日?1?次口服；對(duì)照組患者接受索拉非尼?400 mg?每日?2?次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機(jī)化按地區(qū)（西方?vs?亞?太地區(qū)）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是?vs?否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重?（<60 kg vs ≥60kg）進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。REFLECT?研究目的為?顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在?OS?方面的非劣效性。根據(jù)?HCC?的?mRECISIT?標(biāo)準(zhǔn)，其?次要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。?共?954?例患者被隨機(jī)分組，其中?478?例分配至侖伐替尼組，476?例分配至索拉非尼?組。研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是：中位年齡為?62?歲（范圍：20?至?88?歲）；男性占?84％；亞洲人占?69％，高加索人占?29％；63％患者中?ECOG PS?為?0?分；69％患者的體重?≥60 kg。在具有至少一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的?590?例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。?70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類?為?Child-Pugh A?和?BCLC C?期，21％的患者為?Child-Pugh A?和?BCLC B?期。75％的患者在?入組時(shí)有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的?HCC?發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎?（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。?全球數(shù)據(jù)分析?侖伐替尼在?OS?方面非劣效于索拉非尼（400 mg?每日兩次）。侖伐替尼組的中位?OS?為?13.6?個(gè)月，索拉非尼組的中位?OS?為?12.3?個(gè)月，HR = 0.92 [95％ CI?為（0.79，?1.06）]。?基于根據(jù)?mRECIST?評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，在次要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS），疾?病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯?著臨床改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著?延長(zhǎng)?PFS?和?TTP，位?PFS?和?TTP?是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表?8?和?圖?1?中。????中國亞組分析?在中國大陸? 臺(tái)灣 香港（CTH）人群中，共?288?名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼?（144?名受試者）或索拉非尼（144?名受試者）治療。在中國大陸人群中，共?213?名受試?者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（112?名受試者）或索拉非尼（101?名受試者）治療。?CTH?人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位?OS?分別為?15.0?和?10.2?個(gè)月（HR = 0.73, 95％?CI 0.55-0.96）。在?CTH?人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長(zhǎng)?OS?（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位?OS?分別為?14.7?和?10.5?個(gè)月?（HR = 0.82，95％ CI 0.59-1.14）。?根據(jù) mRECIST 評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治?療顯著延長(zhǎng)了 PFS（ 中位數(shù)為 8.4 vs 3.6 個(gè)月，HR=0.47，95％CI 為 0.35-0.64，P?<0.00001），中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.6 個(gè)月，HR = 0.52,95％CI 0.37-?0.73，P = 0.00012）。?與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了 TTP（中位數(shù)為 9.2 vs?3.6 個(gè)月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2?vs 3.7 個(gè)月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。?在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs 13.2％，?P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達(dá)到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達(dá)?到 CR）; 和中國大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者?[6.3％]達(dá)到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達(dá)到 CR）。?CTH人群和中國大陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)于表9和圖2。

藥理作用?侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可?抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），受?體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替?尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成、VEGF信號(hào)通路，體內(nèi)可?降低人腎細(xì)胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使?用。?毒理研究?遺傳毒性?甲磺酸侖伐替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)與體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。?生殖毒性?侖伐替尼未進(jìn)行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)?生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時(shí)，雄犬?可見睪丸生精上皮細(xì)胞數(shù)過少、附睪中可見脫落的生精上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大?鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍?時(shí)，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量?（24mg）暴露量時(shí)，可見月經(jīng)次數(shù)減少。?胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替?尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸?侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關(guān)性的胎?仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺?酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床后丟失率≧?80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算?約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動(dòng)脈）與?骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。?侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約?1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。?侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的?侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。?幼年動(dòng)物毒性?出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量?≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長(zhǎng)延遲（體重增長(zhǎng)、攝食量、股骨?與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)?期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)（包?括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡），但?幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。?致癌性?侖伐替尼未進(jìn)行致癌性研究。

已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實(shí)體瘤成年受試者中研究了?侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。?吸收?口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后?1?至?4?小時(shí)觀察到?tmax。食物不影?響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時(shí)，健康受試者的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間延?遲?2?小時(shí)。尚未確定人體中的絕對(duì)生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為?85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。?分布?侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為?98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺?酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與?α1-酸性糖蛋白和?γ-球蛋白輕度結(jié)合。?在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為?0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸?鹽）。?侖伐替尼是?P-gp?和?BCRP?的一種底物。侖伐替尼并非?OAT1、OAT3、OATP1B1、?OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K?或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。?在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為?50.5 L?至?92 L，在?3.2 mg?至?32 mg?劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為?43.2 L?至?121 L。?生物轉(zhuǎn)化?在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素?P450 3A4?是參與?P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要?（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非?P450?介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很?大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4?的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼暴露量有輕微影響?（參見藥物相互作用）。?在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主?要代謝產(chǎn)物是?M2’和?M3’，分別由?M2?和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。?在給藥 24 小時(shí)內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的?97％，?而?M2?代謝產(chǎn)物占另外的?2.5％。根據(jù)?AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性?的?60％和?64％。?來自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體?中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)?CYP3A4?脫甲基化、谷胱甘肽與?O-芳基（氯苯?基基團(tuán)）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進(jìn)行進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛?酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨?酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進(jìn)行的體外研究中提供?的數(shù)據(jù)一致。?體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究?對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2?和?BSEP，基于截止?值?IC50> 50×Cmax?非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。?侖伐替尼對(duì)?P-gp?介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無抑?制作用。相似地，沒有觀察到對(duì)?P-gp mRNA?表達(dá)的誘導(dǎo)。?侖伐替尼對(duì)?OATP1B3?和?MATE2-K?表現(xiàn)出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對(duì)?MATE1?有微弱抑制作用。人肝細(xì)胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。?消除?本品血漿濃度達(dá)峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約?為?28?小時(shí)。?給予?6?例實(shí)體瘤患者放射性標(biāo)記的侖伐替尼后，約?2/3?和?1/4?的放射性標(biāo)記物分別經(jīng)?糞便和尿液消除。M3?代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（~17％的劑量），其次是?M2‘?（~11％的劑量）和?M2（~4.4％的劑量）。?線性/非線性?劑量比例和蓄積?在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實(shí)體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax和?AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2?至?32 mg?每日一次）呈正比例升高。?本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個(gè)范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為?0.96（20 mg）至?1.54?（6.4 mg）。?特殊人群?肝功能不全?在?6?例輕度和中度肝功能不全（分別為?Child-Pugh A?和?Child-Pugh B）受試者中，評(píng)?價(jià)了單劑?10 mg?給藥后侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)。在?6?例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試?者中，評(píng)價(jià)了?5 mg?劑量的藥動(dòng)學(xué)。8?例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照組，接?受了?10 mg?劑量。?在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的?AUC0-?t和?AUC0-inf數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的?119％、107％和?180％。尚未對(duì)肝功能不全受試者?的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見用法用量。?沒有關(guān)于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數(shù)據(jù)（僅?3?例患者），而重度肝功?能不全（Child Pugh C）HCC?患者中無可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類?患者人群中的暴露可能會(huì)增加。?在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍?為?26?小時(shí)至?31?小時(shí)。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有?治療組中均<2.16％）?腎功能不全?在?6?例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評(píng)價(jià)了單劑?24 mg?給藥后侖伐替尼的藥?代動(dòng)力學(xué), 8?例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照。未對(duì)終末期腎病受試者進(jìn)行研?究。?在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)?AUC0-inf數(shù)據(jù)）分?別為正常受試者的?101％、90％和?122％。尚未對(duì)腎功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否?有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見用法用量。?年齡、性別、體重和人種?根據(jù)接受至?24 mg?侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、體?重和人種（日本人?vs.其他，高加索人?vs.其他）對(duì)清除率均無顯著影響（參見用法用?量）。?兒童患者?尚未對(duì)兒童患者進(jìn)行研究。??