推薦劑量
肝細胞癌
對于體重＜60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對 于體重≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治 療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
分化型甲狀腺癌
本品推薦日劑量為24 mg (2粒10 mg膠囊和1粒4 mg膠囊)，每日-一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
給藥方法
本品為口服使用。本品應(yīng)在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可(參見[藥代動力學] )。
本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品(不能將其打開或壓碎)與一湯匙水或蘋果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少10 分鐘，攪拌至少3分鐘以溶解膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋果汁(一湯匙)加入玻璃杯中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。
如果患者遺漏一次用藥且無法在12 小時內(nèi)服用，無需補服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進行下一次服藥。
在對本品進行劑量調(diào)整(暫停、減量)之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng);應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風險(參見[注意事項])。
監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥
可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止本品治療來管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不良反應(yīng)(例如1級或2級)一般無需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度(例如3級)或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至0-1級或基線。根據(jù)不良反應(yīng)進行劑量調(diào)整的詳細信息參見表1, 在肝細胞癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息參見表2,在分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息參見表3
特殊人群
老年患者
不需要根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，在年齡>75 歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限(關(guān)于肝細胞癌和分化型甲狀腺癌的詳細劑量說明，請參見下文)。
肝細胞癌
75歲及以上的患者、白人患者、女性患者或更嚴重肝功能不全的患者，似乎對本品的耐受性較低。
除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細胞癌患者應(yīng)以推薦起始劑量8mg (2粒4 mg膠囊，體重<60kg)或12mg (3粒4 mg膠囊，體重≥60 kg)開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
分化型甲狀腺癌
75歲及以上的患者、亞洲人種患者、伴有合并癥( 例如高血壓、肝功能不全或腎功能不全)或體重低于60 kg的患者似乎對本品的耐受性較低。
除重度肝功能不全或腎功能不全患者以外，所有分化型甲狀腺癌患者(參見下文)應(yīng)以推薦劑量24 mg開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
肝功能不全患者
肝細胞癌
在入組肝細胞癌臨床研究的患者中，對于輕度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，無需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究數(shù)據(jù)有限，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導下慎用本品并嚴密監(jiān)測肝功能。尚無重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對于輕度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能不全患者，無需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。在重度肝功能不全患者(Child-Pugh C)中，推薦起始劑量為14 mg每日一次?？赡苄枰鶕?jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
腎功能不全患者
肝細胞癌
對于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量。對于重度腎功能不全患者，推薦起始劑量為14 mg每日一次?？赡苄枰鶕?jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。未對終末期腎病惠者進行研究，因此不建議這些患者服用本品。
兒童患者
目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。

由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在-一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。本說明書中提及的所有不良反應(yīng)為臨床研究中出現(xiàn)的不良事件。
肝細胞癌
REFLECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)
在一項不可切除肝細胞癌(HCC)患者的國際多中心、開放標簽、隨機3期研究(REFLECT)中評價了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機分組接受侖伐替尼(12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60kg])，每天1次口服，或.索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child - Pugh A且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS) 0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學證據(jù)。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵裝至膽管或門靜脈主干(Vp4)的患者也被排除。兩個治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG PS為0 (63％)、Child-Pugh評分為5 (76％)且體重≥60 kg (69％)。受試者的中位年齡為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。
在REFLECT研究中(見K臨床試驗])，侖伐替尼組大部分患者(99％) 都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(20％)中觀察到的最常見不良反應(yīng)如下，按頻率降序排列:高血壓(45％)、疲乏(44％)、 腹瀉(39％)、食欲下降(34％)、體重降低(31％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(31％)、 腹痛(30％)、 掌跖紅腫綜合征(27％)、 蛋白尿(26％)、發(fā)音困難(24％)、 出血事件(23％)、 甲狀腺功能減退癥(21％)和惡心(20％)。
侖伐替尼組中有75％的患者發(fā)生3級或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者(25％)中觀察到的最常見的3級或以上不良反應(yīng)是高血壓(24％) ，體重降低(8％)，疲勞(7％)，血膽紅素升高(7％)，蛋白尿(6％) ，血小板計數(shù)降低(5％)，肝性腦病(5％)，y一谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5％)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5％)。
侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)(22％)為出血事件(5％)、 肝性腦病(5％)、肝衰竭(3％)、腹水(3％)和食欲下降(2％)。
不良反應(yīng)導致62％接受侖伐替尼治療的患者減量或暫停用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導致減量或暫停用藥的不良反應(yīng)(≥5％)為疲乏(10％)、食欲下降(8％)、腹瀉(8％)、蛋白尿(7％)、高血壓(6％)和掌跖紅腫綜合征(5％)。
在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導致侖伐替尼停藥的最常見不良反應(yīng)(21％)為疲乏(2％)、出血事件(2％)、肝性腦病(2％ )、高膽紅素血癥(1％)和肝衰竭(1％)。
在中國大陸 臺灣 香港(CTH)人群中，共有288 名受試者被隨機分組接受侖伐替尼(144名受試者)或索拉非尼(144 名受試者)治療。中位年齡為57歲，85％為男性，15％為女性。
在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者(97％)都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖我替尼治療的患者(20％)中觀察到的最常見不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44％)、疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、 體重下降(32％)、血小板計數(shù)降低(28％)，蛋白尿(27％)、掌跖紅腫綜合征(24％) 、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(22％)、食欲下降(22％)、白細胞計數(shù)降低(21％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20％)。
接受侖伐替尼的患者中有63％發(fā)生3級或3級以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者中(25％) 最常見的3級或以上不良反應(yīng)為高血壓(23％)，血小板計數(shù)降低(10％)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(8％)，血膽紅素升高(8％)，蛋白尿(6％)，y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(6％)，體重下降(6％)，白細胞計數(shù)降低(6％)。
在CTH人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)(22％)是出血事件(5％)、膽汁淤積性黃疸(3％)和呼吸衰竭(2％)。
在CTH人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導致劑量減少或暫停給藥的不良反應(yīng)。導致侖伐替尼劑量減少或暫停給藥的最常見不良反應(yīng)(25％)是血小板計數(shù)降低(9％)、蛋白尿(7％)和高血壓(6％)。
在CTH人群中，侖伐替尼治療組中13％的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導致侖伐替尼中止的最常見不良反應(yīng)(21％)是出血事件(2％)和膽汁淤積性黃疸(1％)
表6總結(jié)了在中國大陸 臺灣 香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
肝細胞癌
在II期REFLECT臨床試驗中(參見[臨床試驗] )，90％的患者具有小于正常基線上限的TSH水平。在70％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。
分化型甲狀腺癍
在關(guān)鍵II期SELBCT試驗中(參見[臨床試驗] )，88％的患者具有小于或等于0.5mU/L的基線TSH水平。在基線時TSH水平正常的患者中，在57％的侖伐替尼治療患者中觀察到基線后TSH水平高于0.5 mU/L,而安慰劑治療患者中為14％。

高血壓 侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高 血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良 的嚴重并發(fā)癥（包括主動脈夾層）的報告。早期檢出高血壓并予以有效管理對減少侖伐 替尼給藥暫停和減量很重要。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治 療1周后應(yīng)監(jiān)測血壓，之后兩個月內(nèi)每2周監(jiān)測一次，其后每月監(jiān)測一次。應(yīng)根據(jù)患者的 臨床狀況個性化選擇降壓治療方案，并遵循標準治療。對于既往血壓正常的患者應(yīng)當在 觀察到血壓升高時開始使用一種降壓藥進行單藥治療。對于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當，可以增加當前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時，按表7中的建議管理高血壓。 蛋白尿 侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2 ，則可能需要暫停給藥 或調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。 腎衰竭和腎功能不全 侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報告（參見[不良反應(yīng)]）。 確定的主要風險因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量不足。應(yīng)當積極治療胃腸毒性， 以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風險。必要時暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用 法用量]）。 心臟功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分數(shù)降低的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時暫停給藥、調(diào) 整劑量或停藥。（參見[用法用量]）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS） 侖伐替尼治療患者中已有 PRES（也稱為 RPLS）的報告（＜1％；參見[不良反應(yīng)]）。PRES 是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識模糊、精神功 能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。可能存在輕度至重度高血壓。有必要進行磁 共振成像以確定 PRES 的診斷。應(yīng)采取適當措施控制血壓（參見[注意事項]）。有 PRES 體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。 肝臟毒性 在REFLECT試驗中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比， 肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報告頻率更高（參見[不良反應(yīng)]）。更嚴重的肝功能不全的患者和/或基線時更大肝臟腫瘤負荷的患者發(fā)生肝性 腦病和肝衰竭的風險更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進展的 患者中報告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。 中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無重度肝 功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因 此預期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預期增加。 在肝功能不全患者中推薦進行總體安全性的密切監(jiān)測（參見[用法用量]和[不良 反應(yīng)]）。開始治療前應(yīng)監(jiān)測肝功能，之后治療期間最初2個月每2周監(jiān)測一次，隨后每 月監(jiān)測一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測其肝功能是否惡化（包括肝性腦?。?。若發(fā)生肝臟毒性， 可能有必要中斷給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。 動脈血栓栓塞 侖伐替尼治療患者中已有動脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）的報告（參見[不良反應(yīng)]）。尚未有在過去 6 個月內(nèi)發(fā)生過動脈血栓栓塞的患者中 進行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹慎用藥。應(yīng)根據(jù)個體患者的獲益/風險評估，采取 治療決定。動脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。 出血 臨床試驗中發(fā)生了嚴重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見 [不良反應(yīng)]）。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風險，因此應(yīng)考慮大 血管（如頸動脈）的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如 氣管食管瘺。一些有或無腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報告了除 腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報告了 1 名 HCC 患者發(fā)生 1 例肝臟腫瘤出血致命病例。 肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開始使用侖伐替尼治療前按照 標準治療進行。 若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]） 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報告（參見[不良反應(yīng)]）。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風險因素的患者中，例如既往接受過手術(shù)或放療的 患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法 用量]）。 非胃腸瘺 接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風險可能增加。在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中觀 察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管 瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。既往手術(shù)和放療可能是促成風險因素。瘺患者中不應(yīng)開 始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼（參見[用法用量]）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限， 但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對傷口 愈合過程產(chǎn)生不利影響。 QT 間期延長 與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報告的 QT/QTc 間期延長發(fā)生率更高（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)當監(jiān)測所有患者的心電圖, 并特別關(guān)注有先天性長 QT 綜合 征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長 QT 間期的藥物包括 Ia 和 III 類抗心律失常藥的患者。若 QT 間期延長大于 500 ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當 QTc 間期延長緩解至≤480 ms 或基線時，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。 電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加 QT 間期延長的風險，因 此在開始治療之前應(yīng)對所有患者的電解質(zhì)異常進行監(jiān)測和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān) 測心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間 根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進 行侖伐替尼的給藥暫?；騽┝空{(diào)整。 腹瀉 侖伐替尼治療患者頻繁報告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)立即進行腹瀉的醫(yī)學管理，以防止脫水。如果在進行了治療的情況下 4 級腹瀉 仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。 促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在侖 伐替尼治療開始前及治療期間定期監(jiān)測甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標準醫(yī)學 實踐進行治療，以維持甲狀腺功能正常。 侖伐替尼會損害外源性甲狀腺抑制（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測促甲狀腺激 素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標調(diào)整甲狀腺激素給藥以達到適當?shù)?TSH 水平。 傷口愈合并發(fā)癥 尚未實施侖伐替尼對傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷 口愈合延遲的報告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科 手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時機，臨床經(jīng)驗有限。因此，應(yīng)基于對傷口愈合良好的臨床 判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)其作用機制和動物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時可能會對胎兒 造成傷害。在動物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。 應(yīng)告知妊娠女性其對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間 和末次劑量后至少 30 天內(nèi)采取有效的避孕措施。（參見[藥理毒理]） 特殊人群 對除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75 歲患者的研究有限?？紤]到老年患 者、女性患者、肝腎功能受損患者對侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹慎使用侖 伐替尼（參見[不良反應(yīng)]）。 沒有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足 夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風險。臨床試驗中的最短洗脫期為 4 周。 對駕駛和操作機器能力的影響 由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對駕駛和操作機器能力有輕微影響。 出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機器時應(yīng)謹慎。

在肝細胞癌 III 期臨床試驗中，一例患者在誤服 120mg 侖伐替尼后，發(fā)生了嘔吐和急 性腎損傷伴腎小管壞死。 兩例患者一次服用了雙倍劑量的侖伐替尼，沒發(fā)生任何不良事件。 其它還有侖伐替尼用藥過量的報告，涉及單次給予 6 至 10 倍日推薦劑量。這些病例 發(fā)生的不良反應(yīng)符合侖伐替尼已知的安全性特征，或未發(fā)生不良反應(yīng)。 癥狀和管理 對于侖伐替尼用藥過量，無特效解毒劑。在懷疑用藥過量的情況下，應(yīng)停用侖伐替 尼，并按需給予適當?shù)闹С织煼ā?[臨床試驗] 在一項隨機、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評價了侖伐 替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中進行。該研 究入組了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或 B 期 HCC 的成人患者， 這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS 為 0 分或 1 分；未接受過 HCC 的全身 治療；根據(jù) mRECISIT 標準，至少有一個可測量的靶病灶。 患者被按照 1:1 隨機分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg 的患者為 12 mg， 或基線體重<60 kg 的患者為 8 mg）每日 1 次口服；對照組患者接受索拉非尼 400 mg 每日2 次口服，直至發(fā)生疾病影像學進展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機化按地區(qū)（西方 vs 亞太地區(qū)）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重 （<60 kg vs ≥60kg）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。REFLECT 研究目的為 顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根據(jù) HCC 的 mRECISIT 標準，其 次要研究終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。 共 954 例患者被隨機分組，其中 478 例分配至侖伐替尼組，476 例分配至索拉非尼 組。研究人群的人口統(tǒng)計學特征是：中位年齡為 62 歲（范圍：20 至 88 歲）；男性占84％；亞洲人占 69％，高加索人占 29％；63％患者中 ECOG PS 為 0 分；69％患者的體重≥60 kg。在具有至少一個遠處轉(zhuǎn)移病灶的 590 例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。 70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類 為 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21％的患者為 Child-Pugh A 和 BCLC B 期。75％的患者在 入組時有肝硬化的影像學證據(jù)。研究者記錄的 HCC 發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。 全球數(shù)據(jù)分析 侖伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400 mg 每日兩次）。侖伐替尼組的中位 OS為 13.6 個月，索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個月，HR = 0.92 [95％ CI 為（0.79，1.06）]。 基于根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學評估，在次要終點無進展生存期（PFS），疾 病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統(tǒng)計學意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著 延長 PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表 8 和 圖 1 中。 中國亞組分析 在中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群中，共 288 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。在中國大陸人群中，共 213 名受試 者被隨機分配接受侖伐替尼（112 名受試者）或索拉非尼（101 名受試者）治療。 CTH 人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 15.0 和 10.2 個月（HR = 0.73, 95％ CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長 OS（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 14.7 和 10.5 個月（HR = 0.82，95％ CI 0.59-1.14）。 根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學評估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治 療顯著延長了 PFS（ 中位數(shù)為 8.4 vs 3.6 個月，HR=0.47，95％CI 為 0.35-0.64，P<0.00001），中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.6 個月，HR = 0.52,95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。 與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了 TTP（中位數(shù)為 9.2 vs3.6 個月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.7 個月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。 在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs 13.2％， P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達 到 CR）; 和中國大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者 [6.3％]達到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達到 CR）。 CTH人群和中國大陸人群的療效終點結(jié)果總結(jié)于表9和圖2。 CTH 人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為14.9 和 9.9 個月（HR = 0.72，95％ CI 0.53-0.97）；中國大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因 的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個月（HR = 0.77，95％ CI0.54-1.09）（見表 10）。 表10 中國大陸 臺灣 香港和中國大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

藥理作用 侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細胞生長因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內(nèi)可 降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。 毒理研究 遺傳毒性 甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬 可見睪丸生精上皮細胞數(shù)過少、附睪中可見脫落的生精上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大 鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經(jīng)次數(shù)減少。 胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸 侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關(guān)性的胎 仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺 酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算 約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動脈）與 骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。 侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標記的 侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。 幼年動物毒性 出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨 與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復期后，股骨與脛骨長度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導致死亡），但 幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。 致癌性 侖伐替尼未進行致癌性研究。

已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學參數(shù)。 吸收 口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后 1 至 4 小時觀察到 tmax。食物不影 響吸收程度，但可減緩吸收速度。當與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延 遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。 分布 侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為 98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺 酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結(jié)合。 在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。 侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。 在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至32 mg 劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為43.2 L 至 121 L。 生物轉(zhuǎn)化 在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非 P450 介導的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很 大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4 的誘導劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見[藥物相互作用]）。 在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主 要代謝產(chǎn)物是 M2’和 M3’，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。 在給藥 24 小時內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的 97％， 而 M2 代謝產(chǎn)物占另外的 2.5％。根據(jù) AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性 的 60％和 64％。 來自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體 中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng) CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯 基基團）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進行進一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛 酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨 酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進行的體外研究中提供 的數(shù)據(jù)一致。 體外轉(zhuǎn)運蛋白研究 對于以下轉(zhuǎn)運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC50> 50? Cmax 非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。 侖伐替尼對 P-gp 介導的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導的轉(zhuǎn)運有輕微抑制或無抑 制作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導。 侖伐替尼對 OATP1B3 和 MATE2-K 表現(xiàn)出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對MATE1 有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。 消除 本品血漿濃度達峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約 為 28 小時。 給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼后，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經(jīng) 糞便和尿液消除。M3 代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是 M2‘（?11％的劑量）和 M2（?4.4％的劑量）。 線性/非線性 劑量比例和蓄積 在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。 本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。 特殊人群 肝功能不全 在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評 價了單劑 10 mg 給藥后侖伐替尼的藥動學。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg 劑量的藥動學。8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照組，接 受了 10 mg 劑量。 在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的 119％、107％和 180％。尚未對肝功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進行研究。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。 沒有關(guān)于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數(shù)據(jù)（僅 3 例患者），而重度肝功 能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類 患者人群中的暴露可能會增加。 在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為 26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有 治療組中均<2.16％） 腎功能不全 在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg 給藥后侖伐替尼的藥 代動力學, 8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。 在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù) AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分 別為正常受試者的 101％、90％和 122％。尚未對腎功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否 有變化進行研究。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。 年齡、性別、體重和人種 根據(jù)接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學分析，年齡、性別、體 重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響（參見[用法用 量]）。 兒童患者 尚未對兒童患者進行研究。