本品通過皮下注射給藥(僅腹部區(qū)域)。
用量
起始劑量：240mg，分2次連續(xù)皮下注射，每次120mg， 濃度為40mg/mL。
維持劑量·每28天給藥一次：一次皮下注射 80mg,濃度為20mg/mL。
起始劑量給藥28天后給予首個(gè)維持劑量。 本品的治療效果應(yīng)通過臨床指標(biāo)及血清前列腺特異性抗原(PSA)水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。臨床研究表明，本品起始劑量給藥后可立即抑制睪酮（T） 水平，用藥3天后可使96％的患者的血清翠酮達(dá)到去勢(shì)水平(T<0.5ng/ml) ，用藥一個(gè)月后100％的患者達(dá)到去勢(shì)水平。本品以維持劑量長(zhǎng)期治療達(dá)到一年后，97％的患者可達(dá)到睪酮水平的持續(xù)抑制(T≤0.5ng/ml)。 如果患者的臨床反應(yīng)欠佳，應(yīng)確認(rèn)血清翠酮水平是否處于被充分抑制的狀態(tài)。本品不會(huì)引起翠酮激增,初始治療時(shí)無(wú)需聯(lián)合抗雄激素治療。 起始劑量 單個(gè)起始劑量包含240 mg地加瑞克，分為兩次注射，每次3mL/120mg。注射用粉末120mg： 1瓶含有120mg地加瑞克。每瓶需要用1支含3mL無(wú)菌注射用水的預(yù)充式注射器復(fù)溶。3 mL無(wú)菌注射用水溶解120 mg地加瑞克，得到的終濃度為40mg/mL。 維持劑量 單個(gè)維持劑量包含80mg地加瑞克，單次注射4mL/80mg。 注射用粉末80 mg: 1瓶含有80mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2mL無(wú)菌注射用水的預(yù)充式注射器復(fù)溶。4mL無(wú)菌注射用水溶解80 mg地加瑞克，得到的終濃度為20 mg/mL。 特殊人群 肝功能受損患者 輕、中度肝功能受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未對(duì)伴有嚴(yán)草肝功能受損的患者進(jìn)行研究，故用藥時(shí)需謹(jǐn)慎( 參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 腎功能受損患者 輕度腎功能受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量。中、重度腎功能受損患者的研究數(shù)據(jù)有限，故用藥時(shí)需謹(jǐn)慎(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 老年人 無(wú)需調(diào)整劑量。

國(guó)外臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)是在各種不同的條件下進(jìn)行，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，并且可能不能反映臨床實(shí)踐中實(shí)際發(fā)生率。 共有1325名前列腺癌患者接受了地加瑞克治療，劑量為每28天一次給藥(60-160 mg)或單劑量給藥(最高達(dá)320mg)。共有1032名患者(78％) 接受了至少6個(gè)月的治療，853名患者(64％)接受了一年或更久的治療。在使用地加瑞克治療期間最常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹或硬結(jié))、潮熱、體重增加、疲勞以及血清轉(zhuǎn)氨酶和y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平升高。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)，3/4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率≤1％。 在一項(xiàng)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，610 名前列腺癌患者被隨機(jī)分配接受地加瑞克(皮下注射)或亮丙瑞標(biāo)(肌肉注射)治療，28天一次，持續(xù)12個(gè)月。表1中列出了在≥5％的患者中報(bào)告的不良反應(yīng)。 最常報(bào)告的注射部位不良反應(yīng)為疼痛(28％)、紅斑(17％) 、腫脹(6％)、硬結(jié)(4％)和小結(jié)節(jié)(3％)。這些不良反應(yīng)大多為暫時(shí)性的，嚴(yán)重程度為輕到中度，主要發(fā)生在起始劑量給藥時(shí)，很少導(dǎo)致停藥(<1％)。3級(jí)注射部位反應(yīng)發(fā)生率<2％。 肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要為1級(jí)或2級(jí)，一般是可逆的。在少于1％的患者中發(fā)生了3級(jí)肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 在1-5％的患者中，研究者認(rèn)為下列不良反應(yīng)<尚未列入)與地加瑞克有關(guān):全身:無(wú)力、發(fā)熱、盜汗；消化系統(tǒng)：惡心；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、失眠。 在≥1％的患者中，下列不良反應(yīng)(尚未列入)被研究者報(bào)告為與藥物相關(guān)：勃起機(jī)能障礙、男子乳腺發(fā)育、多汗、辜丸萎縮、以及腹瀉。 在完成上述陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的385名患者中進(jìn)行了一項(xiàng)擴(kuò)展研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)地加瑞克(每月一次給藥)的安全性。在這385名患者中，251 名患者繼續(xù)接受地加瑞克治療，135名患者由亮丙瑞林轉(zhuǎn)為地加瑞克治療(其中1名患者因不符合ITT數(shù)據(jù)集的定義未接受地加瑞克治療，但納入報(bào)告里描述)。在該擴(kuò)展研究中，治療持續(xù)時(shí)間中位值約為43個(gè)月(范圍: 1~58個(gè)月)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)(≥10％的患者)為注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹、硬結(jié)或發(fā)炎)、發(fā)熱、潮熱、體重減輕或增加、疲勞、血清肝轉(zhuǎn)氮酶和GGT水平升高。1％的患者有注射部位感染，包括膿腫。該擴(kuò)展研究中的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括: 47％的患者肝轉(zhuǎn)氮酶1/2級(jí)升高和1％的患者3級(jí)升高。 骨密度的變化: 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道接受翠丸切除術(shù)或使用GnRH激動(dòng)劑治療的男性中骨密度會(huì)降低。由此推新長(zhǎng)期的藥物去勢(shì)會(huì)導(dǎo)致男性骨密度降低。 在接受地加瑞克治療1年后，10％的患者產(chǎn)生了抗地加瑞克抗體。沒有證據(jù)表明抗體的產(chǎn)生會(huì)影響地加瑞克治療的有效性或安全性。 中國(guó)臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)中國(guó)III期陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)(N=283)中考察了地加瑞克在中國(guó)患者中的安全性，患者接受地加瑞克(皮下)或戈舍瑞林(皮下)注射，每28天一次，持續(xù)12個(gè)月。表2中列出了在≥5％的戀者中報(bào)告的不良事件。 地加瑞克治療的患者中最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)，包括注射部位腫脹(26.8％)、紅斑(26.8％)、疼痛(24.6％)和腫塊(7.0％)。大部分注射部位反應(yīng)為輕度或中度(2 例為重度注射部位反應(yīng): 1例為嚴(yán)重注射部位紅斑，1例為嚴(yán)重注射部位腫塊)，且沒有立即發(fā)作的超敏反應(yīng)。主要出現(xiàn)在治療開始階段，發(fā)生率隨時(shí)間下降。沒有患者由于注射部位反應(yīng)從試驗(yàn)中退出。 肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括丙氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(ALT) (伴或不伴總膽紅素) 升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，總膽紅素升高在不同治療組之間是相當(dāng)?shù)?。無(wú)任何1例ALT的升高被視為嚴(yán)重不良事件，且沒有患者因ALT升高而退出試驗(yàn)。 心電圖結(jié)果表明從基線至第3天再至試驗(yàn)訪視結(jié)束，各治療組之間QTcF的平均變化無(wú)明顯差異。地加瑞克組7名(5％)患者和戈舍瑞林組6名(4％)患者，共13名患者QTcF≥500msec. 總體而言，該試驗(yàn)的安全性結(jié)果與國(guó)外關(guān)鍵性研究數(shù)據(jù)--致，也與老年前列腺癌患者接受去雄激素治療的預(yù)期結(jié)果- -致，且未發(fā)現(xiàn)重大的安全問題。

超敏反應(yīng) 地加瑞克上市后曾報(bào)告超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、蕁麻疹和血管性水腫。發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)時(shí)，如果注射尚未完成，應(yīng)立即停止注射地加瑞克，并對(duì)癥處理。已知對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史的愚者不應(yīng)再次使用本品。 對(duì)QT/QTc間期的影響 雄激素去勢(shì)治療可能會(huì)延長(zhǎng)QT間期。對(duì)于有先天性長(zhǎng)QT綜合征、充血性心力衰竭、總頻繁出現(xiàn)電解質(zhì)茶亂的惡者以及正在服用已知會(huì)延長(zhǎng)QT間期的藥物的患者，醫(yī)人員應(yīng)評(píng)估雄激素去勢(shì)治療的獲益是否大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂。考慮定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)水平。 在比較地加瑞克與亮丙瑞林的隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中定期進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。7名患者發(fā)生QTcF≥500msec，其中3名(<1％)來自合并的地加瑞克組，4名(2％)患者來自亮丙瑞林7.5 mg組。自基線至研究結(jié)束，地加瑞克組的變化中位值為12.3 msec,亮丙瑞林組為16.7 msec。 實(shí)驗(yàn)室檢查 采用地加瑞克治療會(huì)抑制垂體性腺系統(tǒng)。在地加瑞克治療期間及之后可能會(huì)影響垂體性腺功能以及性腺功能的檢查結(jié)果。應(yīng)通過定期測(cè)定血清前列腺特異性抗原(PSA)的濃度來監(jiān)測(cè)本品的治療效果。如果PSA增加，則應(yīng)測(cè)定血清率酮濃度。

國(guó)外臨床試驗(yàn) 在前列腺癌患著中開展一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)地加瑞克的安全性和有效性。共有620名患者隨機(jī)分配接受地加瑞克的兩種給藥方案之一或亮丙瑞林，持續(xù)1年: 血清奉酮水平在篩選期、第1個(gè)月的第0、1、3、7、14和28天、之后每月一次直至研究結(jié)束進(jìn)行測(cè)定。 各治療組臨床試驗(yàn)人群(n=610) 的總年齡中位值約為73 (范圍: 50~98)歲。人種/種族分布為84％為白人，6％為黑人，10％為其他。 臨床分期大致分布如下: 20％為轉(zhuǎn)移期，29％為局部進(jìn)展期(T3/T4 Nx M0或N1 M0) , 31％為局限性(T1 或T2 N0 M0)，20％被歸類為其他(包括疾病轉(zhuǎn)移狀態(tài)不能確定的患者或初次根治性治療后PSA復(fù)發(fā)的患者)。此外，各治療組在基線時(shí)的舉酮水平中位值約為400 ng/dL。 主要目的是證明在12個(gè)月的治療中，地加瑞克能夠有效地達(dá)到并維持翠酮抑制至去勢(shì)水平(T≤50 ng/dL)。試驗(yàn)結(jié)果見表3所示。 在該臨床試驗(yàn)中，還檢測(cè)了PSA水平作為次要終點(diǎn)。在地加瑞克給藥2周后，PSA水平降低了64％，給藥1個(gè)月后降低了85％，給藥3個(gè)月后降低了95％，并且在一年治療期內(nèi)維持抑制狀態(tài)。由于入組患者群體的異質(zhì)性，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀PSA結(jié)果。沒有證據(jù)表明PSA的快速降低與臨床獲益有關(guān)。 中國(guó)臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)在中國(guó)前列腺癌患者中進(jìn)行的開放、多中心、隨機(jī)、平行組研究評(píng)價(jià)了地加瑞克的安全性和有效性。共有285名患者被隨機(jī)分配至地加瑞克治療組或戈舍瑞林治療組,持續(xù)1年: 分別在篩選、第1個(gè)月的第0、3和28天、之后每月一次直至研究結(jié)束，測(cè)定了血清睪酮水平。 兩組全分析集人群(n=283) 的年齡中位值約為74 (范圍: 47~91) 歲。疾病階段大致分布如下:入選時(shí)有68名(24％)有局部前列腺腺癌、174名(61％)有轉(zhuǎn)移性前列腺癌、30名(11％)有局部進(jìn)展期前列腺癌和11名(4％)有未分類疾病?；€時(shí)皋酮平均值在地加瑞克組為4.66ng/mL,在戈舍瑞林組為4.84ng/mL. 主要目的證明在12個(gè)月的治療中，地加瑞克能夠有效地達(dá)到并維持華酮抑制至去勢(shì)水平(T≤0.5 ng/mL)。試驗(yàn)結(jié)果見表5所示。圖2展示了皋酮自基線至第364天的變化(中位值及四分位距離)。 地加瑞克組舉酮水平快速抑制至去勢(shì)水平(≤0.5ng/mL)。第3天，地加瑞克組96％的患者的舉酮水平≤0.5 ng/mL,相比而言，戈舍瑞林組無(wú)患者率酮水平≤0.5 ng/mL。兩個(gè)治療組第3天皋酮≤0.5 ng/mL的患者比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.0001)。與戈舍瑞林治療相比，使用地加瑞克的治療可更加快速抑制前列腺特異性抗原水平。治療第3天，與戈舍瑞林組(8.65％)相比，地加瑞克組(22.2％)自基線前列腺特異性抗原中位值下降更明顯。第28天, .兩個(gè)治療組的前列腺特異性抗原中位值自基線下降91％。此后，兩個(gè)治療組的前列腺特異性抗原下降水平依然相似，第84天地加瑞克組中位值自基線下降97％，戈舍瑞林組下降99％，第364天地加瑞克組中位值下降98％，戈舍瑞林組中位值下降99％。

藥理作用 地加瑞克是一種選擇性的促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性和可逆地結(jié)合垂體GnRH受體，從而快速減少促性腺激素、促黃體激素(LH)及促卵泡激素(FSH)的釋放，并減少舉丸分泌翠酮(T)。 目前已知前列腺癌被認(rèn)為對(duì)雄激素敏感，且去雄激素治療對(duì)其具有療效。不同于GnRH激動(dòng)劑，GnRH拮抗劑在初始治療后不會(huì)誘導(dǎo)LH激增和隨后的睪酮激增/腫瘤刺激以及潛在的癥狀加重。 地加瑞克單劑量240mg，隨后每月維持劑量80mg，可迅速引起LH、FSH 及翠酮濃度下降。血清二氫睪酮(DHT) 濃度下降的方式類似于舉酮。 地加瑞克可有效持續(xù)抑制睪翻在0.5ng/ml的去勢(shì)水平以下。每月80mg的維持劑量可使97％患者的翠酮抑制維持至少-年。當(dāng)對(duì)患者再次注射地加瑞克治療后，并沒有觀察到舉酮的微增。治療-年后翠酮水平的中位效為0.087ng/ml (四分位距0.06-0.15), N=167。 毒理研究遺傳毒性: 地加瑞克的Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞染色體試驗(yàn)和嚙齒動(dòng)物骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雄性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥1 mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的5％)時(shí)，可見可逆性不孕。雌性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥0.1 mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.5％)時(shí)，可見生育力下降。 兔器宮生成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.002 mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為施床負(fù)荷劑量的0.02％)時(shí)，可見早期著床后丟失:兔器官形成中期和后期給予地加瑞克，給藥劑量為0.006 mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.05％)時(shí)，可見邊胚胎/胎仔死亡和流產(chǎn)。雌性大鼠器官形成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.0045mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為臨末負(fù)荷劑量的0.036％)時(shí)，可見早期著床后丟失;雌性大鼠器官形成中期和后期給予地加瑞克，給藥劑量為0.045mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.036％)時(shí)，可見輕微骨骼異常和變異。 致癌性： 大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，動(dòng)物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、 25mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的9、45 和120％)，給藥劑量為25 mg/kg時(shí)，雌性大鼠可見良性血管瘤和惡性血管瘤混合發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，動(dòng)物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、 50mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床負(fù)荷劑量的5、22和120％)，腫瘤發(fā)生率沒有與該治療相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加。

吸收 本品在皮下給藥后形成儲(chǔ)存庫(kù)，不斷釋放地加瑞克到血液循環(huán)中。本品240 mg (藥物濃度為40 mg/mL)給藥后，平均Cmax為26.2 ng/mL (變異系數(shù)，CV83％) ，平均AUC為1054 ng-天/mL (CV 35％)。通常在皮下給藥后的2天內(nèi)達(dá)到Cmaxo在前列腺癌患者中(藥物濃度40 mg/mL條件下)，地加瑞克的藥代動(dòng)力學(xué)在120 ~ 240 mg劑量范圍內(nèi)呈線性。藥物在注射溶液中的濃度顯著影響其藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。 分布 地加瑞克靜脈(>1L/kg)或皮下給藥(>1000L)后分布容積表明，地加瑞克分布遍及全身的體液。地加瑞克的體外血漿蛋白結(jié)合率約為90％。 代謝 地加瑞克在通過肝膽系統(tǒng)時(shí)水解為肽段，主要以肽段的形式經(jīng)糞便排泄。皮下給藥后，血漿樣品中未發(fā)現(xiàn)主要代謝產(chǎn)物。體外研究表明，地加瑞克不是CYP450或p糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。 排泄 前列腺癌患者皮下注射本品240mg(藥物濃度為40mg/mL)后，地加瑞克以雙相的形式消除，終末半衰期的中位值約為53天。地加瑞克皮下注射后形成的儲(chǔ)存庫(kù)釋放地加瑞克的速度極為緩慢，導(dǎo)致本品半衰期長(zhǎng)。在人體中，地加瑞克約20-30％的給藥劑量經(jīng)腎臟排泄，提示約70-80％的劑量是由肝膽系統(tǒng)排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率約為9 L/hr. 年齡、體重和人稱種的影響 年齡、體量或種族對(duì)地加瑞克的藥代動(dòng)力學(xué)多數(shù)或舉酮濃度均無(wú)影響。 特殊人群 肝功能受損 肝功能受損患者從隨機(jī)化臨床試驗(yàn)中排除。 在有輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能受損的16名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克單劑量1 mg靜脈輸注1小時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。與正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在輕度和中度肝功能受損患者中，地加瑞克的暴露量分別降低了10％和18％。因此，地加瑞克用于輕度或中度肝功能受損患者時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。但是，由于肝功能受損可降低地加瑞克暴露量，建議肝功能受損患者應(yīng)每月一次檢查血睪酮濃度，直至達(dá)到藥物去勢(shì)。一旦達(dá)到藥物去勢(shì)可考慮隔月一次檢查血睪酮濃度。 尚未在重度肝功能受損的患者開展研究，因此在該類人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 腎功能受損 尚未在腎功能受損患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。至少20-30％的地加瑞克是以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄。 對(duì)隨機(jī)化臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，輕度腎功能受損{肌酐清除率(CrCL) 50-80 mL/min]對(duì)地加瑞克濃度或辜酮濃度均無(wú)顯著影響。關(guān)于中度或重度腎功能受損患者的數(shù)據(jù)有限，因此，地加瑞克應(yīng)謹(jǐn)慎用于CrCL < 50 mL/min的患者。