本品通過皮下注射給藥(僅腹部區(qū)域)。
用量
起始劑量：240mg，分2次連續(xù)皮下注射，每次120mg， 濃度為40mg/mL。 維持劑量·每28天給藥一次：一次皮下注射 80mg,濃度為20mg/mL。
起始劑量給藥28天后給予首個維持劑量。
本品的治療效果應(yīng)通過臨床指標(biāo)及血清前列腺特異性抗原(PSA)水平進(jìn)行監(jiān)測。臨床研究表明，本品起始劑量給藥后可立即抑制睪酮（T） 水平，用藥3天后可使96％的患者的血清睪酮達(dá)到去勢水平(T<0.5ng/ml) ，用藥一個月后100％的患者達(dá)到去勢水平。本品以維持劑量長期治療達(dá)到一年后，97％的患者可達(dá)到睪酮水平的持續(xù)抑制(T≤0.5ng/ml)。
如果患者的臨床反應(yīng)欠佳，應(yīng)確認(rèn)血清睪酮水平是否處于被充分抑制的狀態(tài)。本品不會引起睪酮激增,初始治療時無需聯(lián)合抗雄激素治療。
起始劑量
單個起始劑量包含240 mg地加瑞克，分為兩次注射，每次3mL/120mg。注射用粉末120mg：
1瓶含有120mg地加瑞克。每瓶需要用1支含3mL無菌注射用水的預(yù)充式注射器復(fù)溶。3 mL無菌注射用水溶解120 mg地加瑞克，得到的終濃度為40mg/mL。
維持劑量
單個維持劑量包含80mg地加瑞克，單次注射4mL/80mg。
注射用粉末80 mg:
1瓶含有80mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2mL無菌注射用水的預(yù)充式注射器復(fù)溶。4mL無菌注射用水溶解80 mg地加瑞克，得到的終濃度為20 mg/mL。
特殊人群
肝功能受損患者
輕、中度肝功能受損的患者無需調(diào)整劑量。尚未對伴有嚴(yán)草肝功能受損的患者進(jìn)行研究，故用藥時需謹(jǐn)慎( 參見[藥代動力學(xué)])。
腎功能受損患者
輕度腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量。中、重度腎功能受損患者的研究數(shù)據(jù)有限，故用藥時需謹(jǐn)慎(參見[藥代動力學(xué)])。
老年人
無需調(diào)整劑量。

國外臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)是在各種不同的條件下進(jìn)行，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，并且可能不能反映臨床實(shí)踐中實(shí)際發(fā)生率。
共有1325名前列腺癌患者接受了地加瑞克治療，劑量為每28天一次給藥(60-160 mg)或單劑量給藥(最高達(dá)320mg)。共有1032名患者(78％) 接受了至少6個月的治療，853名患者(64％)接受了一年或更久的治療。在使用地加瑞克治療期間最常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹或硬結(jié))、潮熱、體重增加、疲勞以及血清轉(zhuǎn)氨酶和y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平升高。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級，3/4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率≤1％。
在一項陽性對照試驗(yàn)中，610 名前列腺癌患者被隨機(jī)分配接受地加瑞克(皮下注射)或亮丙瑞標(biāo)(肌肉注射)治療，28天一次，持續(xù)12個月。表1中列出了在≥5％的患者中報告的不良反應(yīng)。
最常報告的注射部位不良反應(yīng)為疼痛(28％)、紅斑(17％) 、腫脹(6％)、硬結(jié)(4％)和小結(jié)節(jié)(3％)。這些不良反應(yīng)大多為暫時性的，嚴(yán)重程度為輕到中度，主要發(fā)生在起始劑量給藥時，很少導(dǎo)致停藥(<1％)。3級注射部位反應(yīng)發(fā)生率<2％。
肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要為1級或2級，一般是可逆的。在少于1％的患者中發(fā)生了3級肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常。
在1-5％的患者中，研究者認(rèn)為下列不良反應(yīng)<尚未列入)與地加瑞克有關(guān):全身:無力、發(fā)熱、盜汗；消化系統(tǒng)：惡心；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、失眠。
在≥1％的患者中，下列不良反應(yīng)(尚未列入)被研究者報告為與藥物相關(guān)：勃起機(jī)能障礙、男子乳腺發(fā)育、多汗、辜丸萎縮、以及腹瀉。
在完成上述陽性對照試驗(yàn)的385名患者中進(jìn)行了一項擴(kuò)展研究，進(jìn)一步評價地加瑞克(每月一次給藥)的安全性。在這385名患者中，251 名患者繼續(xù)接受地加瑞克治療，135名患者由亮丙瑞林轉(zhuǎn)為地加瑞克治療(其中1名患者因不符合ITT數(shù)據(jù)集的定義未接受地加瑞克治療，但納入報告里描述)。在該擴(kuò)展研究中，治療持續(xù)時間中位值約為43個月(范圍: 1~58個月)。最常報告的不良反應(yīng)(≥10％的患者)為注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹、硬結(jié)或發(fā)炎)、發(fā)熱、潮熱、體重減輕或增加、疲勞、血清肝轉(zhuǎn)氮酶和GGT水平升高。1％的患者有注射部位感染，包括膿腫。該擴(kuò)展研究中的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括: 47％的患者肝轉(zhuǎn)氮酶1/2級升高和1％的患者3級升高。
骨密度的變化:
醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報道接受翠丸切除術(shù)或使用GnRH激動劑治療的男性中骨密度會降低。由此推新長期的藥物去勢會導(dǎo)致男性骨密度降低。
在接受地加瑞克治療1年后，10％的患者產(chǎn)生了抗地加瑞克抗體。沒有證據(jù)表明抗體的產(chǎn)生會影響地加瑞克治療的有效性或安全性。
中國臨床試驗(yàn)
在一項中國III期陽性藥物對照試驗(yàn)(N=283)中考察了地加瑞克在中國患者中的安全性，患者接受地加瑞克(皮下)或戈舍瑞林(皮下)注射，每28天一次，持續(xù)12個月。表2中列出了在≥5％的戀者中報告的不良事件。
地加瑞克治療的患者中最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)，包括注射部位腫脹(26.8％)、紅斑(26.8％)、疼痛(24.6％)和腫塊(7.0％)。大部分注射部位反應(yīng)為輕度或中度(2 例為重度注射部位反應(yīng): 1例為嚴(yán)重注射部位紅斑，1例為嚴(yán)重注射部位腫塊)，且沒有立即發(fā)作的超敏反應(yīng)。主要出現(xiàn)在治療開始階段，發(fā)生率隨時間下降。沒有患者由于注射部位反應(yīng)從試驗(yàn)中退出。
肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括丙氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(ALT) (伴或不伴總膽紅素) 升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，總膽紅素升高在不同治療組之間是相當(dāng)?shù)?。無任何1例ALT的升高被視為嚴(yán)重不良事件，且沒有患者因ALT升高而退出試驗(yàn)。
心電圖結(jié)果表明從基線至第3天再至試驗(yàn)訪視結(jié)束，各治療組之間QTcF的平均變化無明顯差異。地加瑞克組7名(5％)患者和戈舍瑞林組6名(4％)患者，共13名患者QTcF≥500msec.
總體而言，該試驗(yàn)的安全性結(jié)果與國外關(guān)鍵性研究數(shù)據(jù)--致，也與老年前列腺癌患者接受去雄激素治療的預(yù)期結(jié)果- -致，且未發(fā)現(xiàn)重大的安全問題。

超敏反應(yīng)
地加瑞克上市后曾報告超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、蕁麻疹和血管性水腫。發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)時，如果注射尚未完成，應(yīng)立即停止注射地加瑞克，并對癥處理。已知對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史的愚者不應(yīng)再次使用本品。
對QT/QTc間期的影響
雄激素去勢治療可能會延長QT間期。對于有先天性長QT綜合征、充血性心力衰竭、總頻繁出現(xiàn)電解質(zhì)茶亂的惡者以及正在服用已知會延長QT間期的藥物的患者，醫(yī)人員應(yīng)評估雄激素去勢治療的獲益是否大于其潛在風(fēng)險。應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂。考慮定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)水平。
在比較地加瑞克與亮丙瑞林的隨機(jī)、陽性對照試驗(yàn)中定期進(jìn)行心電圖監(jiān)測。7名患者發(fā)生QTcF≥500msec，其中3名(<1％)來自合并的地加瑞克組，4名(2％)患者來自亮丙瑞林7.5 mg組。自基線至研究結(jié)束，地加瑞克組的變化中位值為12.3 msec,亮丙瑞林組為16.7 msec。
實(shí)驗(yàn)室檢查
采用地加瑞克治療會抑制垂體性腺系統(tǒng)。在地加瑞克治療期間及之后可能會影響垂體性腺功能以及性腺功能的檢查結(jié)果。應(yīng)通過定期測定血清前列腺特異性抗原(PSA)的濃度來監(jiān)測本品的治療效果。如果PSA增加，則應(yīng)測定血清率酮濃度。

國外臨床試驗(yàn)
在前列腺癌患著中開展一項開放、多中心、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)評價地加瑞克的安全性和有效性。共有620名患者隨機(jī)分配接受地加瑞克的兩種給藥方案之一或亮丙瑞林，持續(xù)1年:
血清奉酮水平在篩選期、第1個月的第0、1、3、7、14和28天、之后每月一次直至研究結(jié)束進(jìn)行測定。
各治療組臨床試驗(yàn)人群(n=610) 的總年齡中位值約為73 (范圍: 50~98)歲。人種/種族分布為84％為白人，6％為黑人，10％為其他。 臨床分期大致分布如下: 20％為轉(zhuǎn)移期，29％為局部進(jìn)展期(T3/T4 Nx M0或N1 M0) , 31％為局限性(T1 或T2 N0 M0)，20％被歸類為其他(包括疾病轉(zhuǎn)移狀態(tài)不能確定的患者或初次根治性治療后PSA復(fù)發(fā)的患者)。此外，各治療組在基線時的舉酮水平中位值約為400 ng/dL。
主要目的是證明在12個月的治療中，地加瑞克能夠有效地達(dá)到并維持翠酮抑制至去勢水平(T≤50 ng/dL)。試驗(yàn)結(jié)果見表3所示。
在該臨床試驗(yàn)中，還檢測了PSA水平作為次要終點(diǎn)。在地加瑞克給藥2周后，PSA水平降低了64％，給藥1個月后降低了85％，給藥3個月后降低了95％，并且在一年治療期內(nèi)維持抑制狀態(tài)。由于入組患者群體的異質(zhì)性，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀PSA結(jié)果。沒有證據(jù)表明PSA的快速降低與臨床獲益有關(guān)。
中國臨床試驗(yàn)
一項在中國前列腺癌患者中進(jìn)行的開放、多中心、隨機(jī)、平行組研究評價了地加瑞克的安全性和有效性。共有285名患者被隨機(jī)分配至地加瑞克治療組或戈舍瑞林治療組,持續(xù)1年:
分別在篩選、第1個月的第0、3和28天、之后每月一次直至研究結(jié)束，測定了血清睪酮水平。
兩組全分析集人群(n=283) 的年齡中位值約為74 (范圍: 47~91) 歲。疾病階段大致分布如下:入選時有68名(24％)有局部前列腺腺癌、174名(61％)有轉(zhuǎn)移性前列腺癌、30名(11％)有局部進(jìn)展期前列腺癌和11名(4％)有未分類疾病。基線時皋酮平均值在地加瑞克組為4.66ng/mL,在戈舍瑞林組為4.84ng/mL.
主要目的證明在12個月的治療中，地加瑞克能夠有效地達(dá)到并維持華酮抑制至去勢水平(T≤0.5 ng/mL)。試驗(yàn)結(jié)果見表5所示。圖2展示了皋酮自基線至第364天的變化(中位值及四分位距離)。
地加瑞克組舉酮水平快速抑制至去勢水平(≤0.5ng/mL)。第3天，地加瑞克組96％的患者的舉酮水平≤0.5 ng/mL,相比而言，戈舍瑞林組無患者率酮水平≤0.5 ng/mL。兩個治療組第3天皋酮≤0.5 ng/mL的患者比例具有統(tǒng)計學(xué)差異(p<0.0001)。與戈舍瑞林治療相比，使用地加瑞克的治療可更加快速抑制前列腺特異性抗原水平。治療第3天，與戈舍瑞林組(8.65％)相比，地加瑞克組(22.2％)自基線前列腺特異性抗原中位值下降更明顯。第28天, .兩個治療組的前列腺特異性抗原中位值自基線下降91％。此后，兩個治療組的前列腺特異性抗原下降水平依然相似，第84天地加瑞克組中位值自基線下降97％，戈舍瑞林組下降99％，第364天地加瑞克組中位值下降98％，戈舍瑞林組中位值下降99％。

藥理作用
地加瑞克是一種選擇性的促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，可競爭性和可逆地結(jié)合垂體GnRH受體，從而快速減少促性腺激素、促黃體激素(LH)及促卵泡激素(FSH)的釋放，并減少舉丸分泌翠酮(T)。 目前已知前列腺癌被認(rèn)為對雄激素敏感，且去雄激素治療對其具有療效。不同于GnRH激動劑，GnRH拮抗劑在初始治療后不會誘導(dǎo)LH激增和隨后的睪酮激增/腫瘤刺激以及潛在的癥狀加重。
地加瑞克單劑量240mg，隨后每月維持劑量80mg，可迅速引起LH、FSH 及翠酮濃度下降。血清二氫睪酮(DHT) 濃度下降的方式類似于舉酮。
地加瑞克可有效持續(xù)抑制睪翻在0.5ng/ml的去勢水平以下。每月80mg的維持劑量可使97％患者的翠酮抑制維持至少-年。當(dāng)對患者再次注射地加瑞克治療后，并沒有觀察到舉酮的微增。治療-年后翠酮水平的中位效為0.087ng/ml (四分位距0.06-0.15), N=167。
毒理研究遺傳毒性:
地加瑞克的Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞染色體試驗(yàn)和嚙齒動物骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
雄性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥1 mg/kg (按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的5％)時，可見可逆性不孕。雌性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥0.1 mg/kg (按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.5％)時，可見生育力下降。
兔器宮生成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.002 mg/kg/天(按體表面積計算，約為施床負(fù)荷劑量的0.02％)時，可見早期著床后丟失:兔器官形成中期和后期給予地加瑞克，給藥劑量為0.006 mg/kg/天(按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.05％)時，可見邊胚胎/胎仔死亡和流產(chǎn)。雌性大鼠器官形成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.0045mg/kg/天(按體表面積計算，約為臨末負(fù)荷劑量的0.036％)時，可見早期著床后丟失;雌性大鼠器官形成中期和后期給予地加瑞克，給藥劑量為0.045mg/kg/天(按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的0.036％)時，可見輕微骨骼異常和變異。
致癌性：
大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，動物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、 25mg/kg (按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的9、45 和120％)，給藥劑量為25 mg/kg時，雌性大鼠可見良性血管瘤和惡性血管瘤混合發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，動物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、 50mg/kg (按體表面積計算，約為臨床負(fù)荷劑量的5、22和120％)，腫瘤發(fā)生率沒有與該治療相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)顯著增加。

吸收
本品在皮下給藥后形成儲存庫，不斷釋放地加瑞克到血液循環(huán)中。本品240 mg (藥物濃度為40 mg/mL)給藥后，平均Cmax為26.2 ng/mL (變異系數(shù)，CV83％) ，平均AUC為1054 ng-天/mL (CV 35％)。通常在皮下給藥后的2天內(nèi)達(dá)到Cmaxo在前列腺癌患者中(藥物濃度40 mg/mL條件下)，地加瑞克的藥代動力學(xué)在120 ~ 240 mg劑量范圍內(nèi)呈線性。藥物在注射溶液中的濃度顯著影響其藥代動力學(xué)指標(biāo)。
分布
地加瑞克靜脈(>1L/kg)或皮下給藥(>1000L)后分布容積表明，地加瑞克分布遍及全身的體液。地加瑞克的體外血漿蛋白結(jié)合率約為90％。
代謝
地加瑞克在通過肝膽系統(tǒng)時水解為肽段，主要以肽段的形式經(jīng)糞便排泄。皮下給藥后，血漿樣品中未發(fā)現(xiàn)主要代謝產(chǎn)物。體外研究表明，地加瑞克不是CYP450或p糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。
排泄
前列腺癌患者皮下注射本品240mg(藥物濃度為40mg/mL)后，地加瑞克以雙相的形式消除，終末半衰期的中位值約為53天。地加瑞克皮下注射后形成的儲存庫釋放地加瑞克的速度極為緩慢，導(dǎo)致本品半衰期長。在人體中，地加瑞克約20-30％的給藥劑量經(jīng)腎臟排泄，提示約70-80％的劑量是由肝膽系統(tǒng)排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率約為9 L/hr.
年齡、體重和人稱種的影響
年齡、體量或種族對地加瑞克的藥代動力學(xué)多數(shù)或舉酮濃度均無影響。
特殊人群
肝功能受損
肝功能受損患者從隨機(jī)化臨床試驗(yàn)中排除。
在有輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能受損的16名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克單劑量1 mg靜脈輸注1小時的藥代動力學(xué)指標(biāo)。與正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在輕度和中度肝功能受損患者中，地加瑞克的暴露量分別降低了10％和18％。因此，地加瑞克用于輕度或中度肝功能受損患者時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。但是，由于肝功能受損可降低地加瑞克暴露量，建議肝功能受損患者應(yīng)每月一次檢查血睪酮濃度，直至達(dá)到藥物去勢。一旦達(dá)到藥物去勢可考慮隔月一次檢查血睪酮濃度。
尚未在重度肝功能受損的患者開展研究，因此在該類人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
腎功能受損
尚未在腎功能受損患者中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。至少20-30％的地加瑞克是以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄。
對隨機(jī)化臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項群體藥代動力學(xué)分析表明，輕度腎功能受損{肌酐清除率(CrCL) 50-80 mL/min]對地加瑞克濃度或辜酮濃度均無顯著影響。關(guān)于中度或重度腎功能受損患者的數(shù)據(jù)有限，因此，地加瑞克應(yīng)謹(jǐn)慎用于CrCL < 50 mL/min的患者。