本品與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，適用于治療開始時(shí)1型人類免疫缺陷病毒核糖核酸（HIV-1 RNA）低于或等于100,000拷貝/mL的1型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的初治患者。
用藥局限性：
與在開始治療時(shí)HIV-1 RNA低于或等于100,000拷貝/mL的受試者相比，高于100,000拷貝/mL的受試者在接受本品治療時(shí)發(fā)生了更多的病毒學(xué)失敗（HIV-1 RNA≥50拷貝/mL）。
無論治療開始時(shí)HIV-1 RNA水平如何，CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200細(xì)胞/mm3受試者比 CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)高于或等于200細(xì)胞/mm3受試者接受本品治療發(fā)生的病毒學(xué)失敗更多。
對(duì)于非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生耐藥和交叉耐藥的受試者，與依非韋倫相比，本品治療發(fā)生的病毒學(xué)失敗率更高。
與依非韋倫相比，本品治療的更多的受試者對(duì)拉米夫定/恩曲他濱產(chǎn)生耐藥性。

臨床試驗(yàn)證據(jù)：成人患者
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在極多樣化的條件下進(jìn)行的，故某一藥物在其臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一藥物在其臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接進(jìn)行比較，而且臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。
安全性評(píng)估是基于對(duì)Ⅲ期臨床對(duì)照研究TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE)的為期96周的匯總數(shù)據(jù)分析得出，共包括1368名成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治患者，其中有686名接受本品（25mg 每天1次）治療（參見[臨床試驗(yàn)]）。本品組和依非韋倫組中患者暴露的中位時(shí)間分別為104.3和104.1周。藥物不良反應(yīng)大多出現(xiàn)在治療的前48周。由于藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致終止使用本品或依非韋倫治療的受試者所占比例（不考慮嚴(yán)重程度的區(qū)別）分別為2％和4％。最常見的導(dǎo)致治療終止的藥物不良反應(yīng)為精神疾病：本品組和依非韋倫組分別有10例（1％）和11例（2％）受試者出現(xiàn)。因皮疹導(dǎo)致終止治療：本品組1例（0.1％）而依非韋倫組為10例（1.5％）。
常見的藥物不良反應(yīng)
表1列舉了成年受試者中報(bào)告的至少中等強(qiáng)度（≥2級(jí)）且發(fā)生率≥2％的藥物不良反應(yīng)。表2包含了在治療過程中出現(xiàn)的被視為藥物不良反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。
表1：成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者在治療過程中發(fā)生率≥ 2％且中度以上強(qiáng)度*（2~4級(jí)）的藥物不良反應(yīng)（96周分析）
在Ⅲ期臨床試驗(yàn)TMC278-C209和TMC278-C215的48周至96周，以及Ⅱb期臨床試驗(yàn)TMC278-C204的截至240周的成年受試者中未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)。TMC278-C204 的Ⅱb期臨床試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率與為期96周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)相似。
少見（<2％）的藥物不良反應(yīng)
未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療受試者接受本品治療出現(xiàn)的至少中等強(qiáng)度（≥2級(jí)）且發(fā)生率<2％的藥物不良反應(yīng)按不同系統(tǒng)器官分類列舉如下。這些不良事件包括那些研究者評(píng)估認(rèn)為可能具有潛在因果關(guān)系以及被考慮為嚴(yán)重的或有1例以上使用本品治療受試者報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。
胃腸道疾病：腹瀉、腹部不適；
肝膽疾病：膽囊炎、膽石癥；
代謝和營養(yǎng)疾?。菏秤麥p退；
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。菏人?；
精神疾?。核哒系K、焦慮；
腎和泌尿系統(tǒng)疾?。耗ば阅I小球腎炎、系膜增生型腎小球腎炎、腎結(jié)石。
在初治受試者中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常
表2顯示的是在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，受試者在使用本品或依非韋倫治療時(shí)被視為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查異常結(jié)果（1~4級(jí)）的比例。
表2：成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者在治療過程中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（1~4級(jí)）的改變（96周分析）　　
腎上腺功能
在匯總的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，第96周時(shí)，本品組中的皮質(zhì)醇總體平均變化值相較于基線的總體平均變化為-0.69（-1.12；0.27）μg/dL ，依非韋倫組為-0.02（-0.48；0.44）μg/dL 。
與依非韋倫組18/561（3.2％）相比，本品組基線時(shí)250 μg促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗(yàn)結(jié)果正常的受試者中，43/588（7.3％）在試驗(yàn)期間出現(xiàn)結(jié)果異常（皮質(zhì)醇水平峰值< 18.1 μg/dL）。上述250μg ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果異常的受試者中，本品組和依非韋侖組中分別有14例和9例受試者第96周時(shí)的試驗(yàn)結(jié)果異常?？偟膩碚f，未出現(xiàn)與腎上腺功能不全相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、死亡或治療終止。本品組中250 μg ACTH刺激試驗(yàn)的結(jié)果異常率較高，其臨床意義尚不明確。
血清肌酐
在匯總的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，在96周的本品治療期間觀察到血清肌酐升高，且大多出現(xiàn)在前4周，治療96周后觀察到的平均變化為0.1mg/dL（范圍：-0.3mg/dL至0.6mg/dL）。參加試驗(yàn)有輕度或中度腎損傷的受試者，血清肌酐的升高程度與腎功能正常的受試者相似。故不考慮這些變化與臨床有關(guān)且無受試者因血清肌酐升高而終止治療。血清肌酐升高與使用背景治療方案的核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（N(t)RTI）無關(guān)。
血脂
表3顯示的是總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯較基線的變化，尚未證明這些觀察結(jié)果的臨床獲益。
表3：脂質(zhì)值，較基線的平均變化*
合并感染乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒的受試者
接受本品治療且合并感染了乙型或丙型肝炎病毒的受試者，肝酶升高的發(fā)生率高于無合并肝炎病毒感染的受試者。這一觀察結(jié)果與依非韋倫組類似。合并感染的受試者利匹韋林藥代動(dòng)力學(xué)暴露量與無合并感染的受試者相似。
臨床試驗(yàn)證據(jù)：兒科患者
基于一項(xiàng)單臂、開放性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)TMC278-C213的第48周分析進(jìn)行安全性評(píng)估，試驗(yàn)中36例12 - < 18歲、體重≥ 32 kg且未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染患者接受本品（25 mg每日一次）與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（參見[臨床研究]）。中位暴露持續(xù)時(shí)間為63.5周。無患者因藥物不良反應(yīng)終止治療。與在成人患者中觀察到的不良反應(yīng)相比，未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)。
19例兒科受試者報(bào)告藥物不良反應(yīng)（52.8％），多數(shù)藥物不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)，其中至少有2例受試者報(bào)告最常見的藥物不良反應(yīng)（不考慮嚴(yán)重程度的區(qū)別）包括頭痛（19.4％）、抑郁（19.4％）、嗜睡（13.9％）、惡心（11.1％）、頭暈（8.3％）、腹痛（8.3％）、嘔吐（5.6％）和皮疹（5.6％）。
觀察到的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常與成人相似。
腎上腺功能
在試驗(yàn)TMC278-C213中，第48周時(shí)基底皮質(zhì)醇總體平均值較基線變化顯示，該指標(biāo)增加1.59（0.24，2.93）μg /dL。
30例基線時(shí)250μg ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果正常的受試者中，6例（20％）受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)結(jié)果異常（皮質(zhì)醇水平峰值< 18.1 μg/dL），其中3例受試者第48周時(shí)的試驗(yàn)結(jié)果異常?？傮w而言，未出現(xiàn)可明確歸因于腎上腺功能不全的嚴(yán)重不良事件、死亡或治療終止。250 μg ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果異常的臨床意義尚不明確。
上市后經(jīng)驗(yàn)
上市后階段，在接受含利匹韋林治療方案的患者中發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)來自一組人數(shù)未知的群體的自發(fā)報(bào)告，因此不一定能夠可靠估算其發(fā)生率或者確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
腎和泌尿生殖系統(tǒng)疾病：腎病綜合征；
皮膚及皮下組織類疾?。褐匕Y皮膚反應(yīng)和超敏反應(yīng)，包括藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身性癥狀（DRESS）。

本品不應(yīng)與下列藥物同時(shí)使用，這主要是因?yàn)檫@些藥物對(duì)CYP3A 酶有誘導(dǎo)作用或?qū)е挛敢旱膒H升高，從而可能顯著減低利匹韋林的血漿濃度并可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答失敗和可能產(chǎn)生
USPI Aug 2015
對(duì)本品或?qū)Ψ呛塑疹惙崔D(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)的耐藥性（參見[藥物相互作用]和[藥理毒理]）：
抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉；
抗分枝桿菌藥：利福平、利福噴??；
質(zhì)子泵抑制劑：例如埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑；
系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療：地塞米松（多于一劑）；
圣約翰草（貫葉金絲桃）。

藥物相互作用
在處方本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎開具可能減少利匹韋林暴露的藥物（參見[禁忌]、[藥物相互作用]和[藥理毒理]部分）。
對(duì)心電圖的影響
一項(xiàng)包含了60名健康成年受試者的隨機(jī)、安慰劑和陽性對(duì)照（莫西沙星400mg每天1次）交叉研究，通過超過24小時(shí)的13次心電圖檢查評(píng)估了推薦劑量（25mg每天1次）的本品穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)QTcF間期的影響。QTcF間期經(jīng)安慰劑基線校正后時(shí)間匹配的最大平均值（95％可信上限）差異為2.0（5.0）毫秒（低于具有臨床意義的閾值）。
健康成人超治療劑量使用本品（每日1次，每次75mg和每日1次，每次300mg）的過程中，QTcF間期經(jīng)安慰劑基線校正后時(shí)間匹配的最大平均值（95％可信上限）分別為10.7（15.3）和23.3 （28.4）毫秒。穩(wěn)態(tài)給予本品75mg每天1次和300mg每天1次，使得平均穩(wěn)態(tài)Cmax較推薦劑量25mg每天1次者的平均Cmax分別約高2.6倍和6.7倍。
本品與已知的可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的藥物同時(shí)使用時(shí)需謹(jǐn)慎。
皮膚反應(yīng)和超敏反應(yīng)
上市后經(jīng)驗(yàn)有接受含利匹韋林的治療方案后出現(xiàn)重癥皮膚反應(yīng)和超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括出現(xiàn)藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身性癥狀（DRESS）的病例。部分皮膚反應(yīng)伴有全身癥狀（例如發(fā)熱），其他皮膚反應(yīng)則與器官功能障礙有關(guān)，包括肝臟血清生化指標(biāo)升高。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有3％接受本品治療的受試者報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重程度≥2級(jí)的與治療相關(guān)的皮疹。未見嚴(yán)重程度為4級(jí)的皮疹報(bào)告。總體來說，大部分皮疹的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，且出現(xiàn)在治療開始的4～6周（參見[不良反應(yīng)]）。
如出現(xiàn)重癥皮膚反應(yīng)或超敏反應(yīng)的癥狀或體征，包括但不限于重癥皮疹或皮疹伴發(fā)熱、水皰、累及粘膜、結(jié)膜炎、面部水腫、血管性水腫、肝炎或嗜酸性粒細(xì)胞增多，需立即停止本品治療。監(jiān)測包括實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在內(nèi)的臨床狀況，同時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?br />抑郁性疾病
有報(bào)告使用本品治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)與抑郁性疾病有關(guān)的不良反應(yīng)（情緒低落、抑郁癥、惡劣心境、重性抑郁、情緒改變、消極想法、自殺企圖和自殺觀念）。出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥狀的患者應(yīng)立即求醫(yī)以評(píng)估該癥狀與本品有關(guān)的可能性。若有關(guān)，則應(yīng)權(quán)衡繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和受益。
在一項(xiàng)針對(duì)成人受試者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（人數(shù) = 1368）中，截至96周，使用本品（人數(shù)= 686）和依非韋倫（人數(shù) = 682）后抑郁性疾病的發(fā)生率（不管因果關(guān)系，嚴(yán)重程度）分別為9％和8％。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度。本品組和依非韋倫組的3級(jí)和4級(jí)抑郁性疾病的發(fā)生率（不管因果關(guān)系）都是1％。本品組或依非韋倫組的因抑郁性疾病而終止治療的發(fā)生率為1％。報(bào)告指出每組有4例受試者出現(xiàn)自殺意念，而本品組有2例受試者出現(xiàn)自殺企圖。
在一項(xiàng)針對(duì)12至18歲的兒科受試者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（人數(shù)=36）中，截至48周，接受本品的受試者抑郁性疾病的發(fā)生率（不管因果關(guān)系，嚴(yán)重程度）為19.4％（7/36）。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度。3級(jí)和4級(jí)抑郁性疾病的發(fā)生率（不管因果關(guān)系）為5.6％（2/36）。無受試者因抑郁性疾病而終止治療。報(bào)告指出1例受試者出現(xiàn)自殺企圖和自殺意念。
肝毒性
接受含利匹韋林治療方案的患者中曾報(bào)告過肝臟不良事件。有基礎(chǔ)乙型或丙型肝炎或者治療之前轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者使用本品后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或惡化的風(fēng)險(xiǎn)較高。接受含利匹韋林治療方案但不存在原有肝病或其他明確風(fēng)險(xiǎn)因素的成人患者中曾報(bào)告過肝毒性病例。對(duì)于有基礎(chǔ)肝病（例如乙型或丙型肝炎）的患者或者治療開始之前轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，建議在本品治療開始之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查，并且在治療期間進(jìn)行肝毒性監(jiān)測。對(duì)于不存在原有肝功能障礙或其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行肝酶監(jiān)測。
脂肪重新分布
接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者有可能會(huì)出現(xiàn)身體脂肪的重新分布/堆積，包括向心性肥胖、 頸背部脂肪蓄積（水牛背）、周圍型消瘦、顏面部消瘦、乳房脹大和“類庫欣面容”。這些事件的發(fā)生機(jī)制及遠(yuǎn)期結(jié)果目前尚未明確。體脂分布異常與本品應(yīng)用是否存在因果關(guān)系亦未明確。
免疫重建綜合征
接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、聯(lián)合用藥中包括本品的患者有發(fā)生免疫重建綜合征的報(bào)告。在初始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合用藥治療期間，患者的免疫系統(tǒng)可能會(huì)對(duì)無癥狀或殘留的機(jī)會(huì)致病菌產(chǎn)生炎癥反應(yīng)（例如鳥型分枝桿菌復(fù)合感染、巨細(xì)胞病毒感染、杰氏肺囊蟲肺炎和肺結(jié)核），從而可能需要進(jìn)一步評(píng)估和治療。
有報(bào)告指出免疫重建情況下也可發(fā)生自身免疫疾病（例如毒性彌漫性甲狀腺腫、多肌炎和格林-巴利綜合征），但發(fā)病時(shí)間存在較大差異，可能發(fā)生于治療開始的數(shù)月之后。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

利匹韋林主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A代謝。因此，具有誘導(dǎo)或抑制CYP3A作用的藥物可能影響利匹韋林的清除。本品和誘導(dǎo)CYP3A的藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度下降，并使得病毒學(xué)應(yīng)答失敗和產(chǎn)生對(duì)利匹韋林或?qū)NRTIs類的耐藥。本品和抑制CYP3A藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度升高。本品與升高胃液pH的藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度下降，并使得病毒學(xué)應(yīng)答失敗和產(chǎn)生對(duì)利匹韋林或?qū)NRTIs類的耐藥。
本品按劑量25mg每天1次使用時(shí)，一般不會(huì)對(duì)經(jīng)CYP酶代謝的藥物產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。
表4顯示了已確定的和其他可能發(fā)生的藥物相互作用，有可能需要調(diào)整本品和/或同時(shí)使用藥物的劑量或方案。表4中還包括建議不要與本品同時(shí)使用的藥物。
表4：已確定的和其他可能發(fā)生的藥物相互作用：依據(jù)藥物相互作用研究結(jié)果或預(yù)測的相互作用對(duì)給藥劑量或方案的調(diào)整建議 （參見[藥理毒理]部分）
除表4中所包含的藥物外，在臨床研究中還評(píng)估了本品和下列藥物間的相互作用并且在合用時(shí)無需調(diào)整任一藥物的劑量（參見[藥理毒理]部分）：對(duì)乙酰氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、乙炔雌二醇、炔諾酮、拉替拉韋、西地那非、特拉匹韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯。利匹韋林未對(duì)地高辛或二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。本品與馬拉韋羅、利巴韋林或NRTIs阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定和齊多夫定同時(shí)使用時(shí)未觀測到具有臨床相關(guān)性的藥物相互作用。
致QT間期延長藥物
目前研究利匹韋林與導(dǎo)致心電圖QTc間期延長的藥物是否具有相互作用的資料有限。在一項(xiàng)健康受試者的研究中，超治療劑量使用利匹韋林（每日1次，每次75 mg和每日1次，每次300 mg）時(shí)曾出現(xiàn)受試者心電圖QTc間期延長（參見[藥理毒理]部分）。本品與已知的可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的藥物同時(shí)使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

目前尚無特異性解毒藥可用于治療本品過量。有關(guān)人過量使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限。過量使用本品的治療包括一般支持性措施[監(jiān)視生命體征和ECG（QT間期）]及觀察患者的臨床狀況。給予活性炭也可能有助于清除未吸收的活性成分。由于利匹韋林與血漿蛋白高度結(jié)合，因此透析很可能無法顯著清除這些活性成分。
臨床試驗(yàn)
治療初治成人受試者
本品的療效證據(jù)是基于對(duì)兩項(xiàng)在成年抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者中開展的隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE) 的48周和96周數(shù)據(jù)分析得出。HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者在納入Ⅲ期試驗(yàn)時(shí)檢測了血漿的HIV-1 RNA≥5000拷貝/mL，并篩選了N(t)RTI的易感性以及檢查了是否缺乏特異性的NNRTI 耐藥相關(guān)性突變（RAMs）。除了背景治療方案(BR)外，這些Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)均相同。在TMC278-C209試驗(yàn)中，將BR固定為N(t)RTIs，富馬酸替諾福韋二吡呋酯加恩曲他濱。在TMC278-C215試驗(yàn)中，BR由研究者選擇的兩種N(t)RTIs組成：富馬酸替諾福韋二吡呋酯加恩曲他濱或齊多夫定加拉米夫定或阿巴卡韋加拉米夫定。這兩項(xiàng)試驗(yàn)，均依據(jù)篩選時(shí)的病毒載量進(jìn)行隨機(jī)分層。TMC278-C215試驗(yàn)也同時(shí)按N(t)RTI BR進(jìn)行了隨機(jī)分層。
TMC278-C209和TMC278-C215試驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，本品組和依非韋倫組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征均衡。表5顯示了本品和依非韋倫組中受試者的部分人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征。
表5：TMC278-C209和TMC278-C215試驗(yàn)中成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征（匯總分析）
表6顯示了使用本品25mg每天1次治療的受試者第96周匯總分析的療效結(jié)果。第96周時(shí)，本品組的病毒學(xué)失敗發(fā)生率高于依非韋倫組。由病毒學(xué)失敗和不良事件導(dǎo)致的中止治療大多發(fā)生于前48周治療期間。
表6：TMC278-C209和TMC278-C215隨機(jī)治療研究（匯總數(shù)據(jù)）第96周的病毒學(xué)結(jié)果
TMC278-C209和TMC278-C215試驗(yàn)經(jīng)過96周治療后的匯總分析發(fā)現(xiàn)，本品治療受試者平均CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線增加至228細(xì)胞/mm3，而依非韋倫治療受試者為219細(xì)胞/mm3。
TMC278-C204研究是一項(xiàng)針對(duì)成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者的隨機(jī)、活性對(duì)照、Ⅱb期試驗(yàn)。該研究由兩部分組成：第一部分為初始的96周，是部分設(shè)盲的劑量摸索[本品劑量設(shè)盲]；之后是第二部分，長期、開放性研究。96周后，最初隨機(jī)化接受本品3個(gè)劑量之一的受試者全部轉(zhuǎn)為服用本品25mg每天1次。在兩部分研究中，對(duì)照組中的受試者接受依非韋倫600mg每天1次加一種BR治療。BR由研究者選擇的兩種N(t)RTIs組成：齊多夫定加拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯加恩曲他濱。
TMC278-C204研究納入了368名成年HIV-1-感染的初治受試者，這些受試者的血漿HIV-1 RNA≥5000拷貝/ml，并且在之前接受過≤2周的一種N(t)RTI或蛋白酶抑制劑治療，但既往未接受過NNRTIs治療，經(jīng)篩選認(rèn)為對(duì)N (t)RTI易感且無特異性NNRTI 耐藥相關(guān)性突變（RAMs）。
96周時(shí)，接受本品25mg治療的受試者（人數(shù) = 93）與接受依非韋倫治療的受試者（人數(shù) = 89）HIV-1 RNA<50拷貝/ml的比例分別為76％和71％。接受本品25 mg治療的受試者CD4 計(jì)數(shù)從基線平均增加至146細(xì)胞/mm3，接受依非韋倫治療的受試者則升高至160細(xì)胞/mm3。
240周時(shí)，與對(duì)照組受試者的57％（51/89）相比，最初接受本品25mg 每天1次的受試者達(dá)到HIV-1 RNA < 50拷貝/mL的比例為60％（56/93）。
治療初治兒科受試者（12 - < 18歲）
在針對(duì)12 - < 18歲、體重≥ 32 kg且未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染兒科患者進(jìn)行的一項(xiàng)單臂、開放性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)TMC278-C213中，評(píng)價(jià)了本品（25 mg每日一次）與含2種NRTI的研究者選定背景治療方案（BR）聯(lián)用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、耐受性和療效。試驗(yàn)入組了36例受試者，完成至少48周治療。這36例受試者的中位年齡為14.5歲（范圍：12-17歲），其中女性占55.6％，88.9％為黑人，11.1％為亞洲人。
在療效分析中，大多數(shù)受試者（75％；28/36）的基線HIV RNA <100,000拷貝/mL。上述28例受試者基線時(shí)的中位血漿HIV-1 RNA為44,250拷貝/mL（范圍：2,060-92,600拷貝/mL），中位CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為445.5細(xì)胞/mm3（范圍：123-983 細(xì)胞/ mm3）。
第48周時(shí)，基線HIV RNA≤100,000拷貝/mL和>100,000拷貝/mL的受試者中分別有79％（22/28）和50％（4/8）達(dá)到HIV-1 RNA<50拷貝/mL?；€病毒載量≤100,000拷貝/mL和>100,000拷貝/mL的受試者中分別有21.4％（6/28）和37.5％（3/8）發(fā)生病毒學(xué)失敗。第48周時(shí)，CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的平均增幅為201.2細(xì)胞/ mm3。

藥理作用
作用機(jī)制
利匹韋林是一種特異性作用于1型人類免疫缺陷病毒 (HIV-1)的二芳基嘧啶非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，并通過非競爭性抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶(RT)而抑制HIV-1的復(fù)制。利匹韋林不抑制人類細(xì)胞DNA聚合酶α, β和γ。
抗病毒活性
在急性感染的T細(xì)胞系中，利匹韋林顯示出對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的野生型HIV-1病毒株具有抗病毒活性，其對(duì)HIV-1IIIB的中位EC50值為0.73nM（0.27ng/mL）。對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)的HIV-2病毒株，利匹韋林顯示的抗病毒活性有限，其中位EC50值為5220nM（范圍：2510至10830nM）（920至3970ng/mL）。
利匹韋林也顯示出對(duì)M組HIV-1（亞型A、B、C、D、F、G、H）的主要分離株具有廣譜的抗病毒活性，其EC50值范圍為0.07至1.01nM（0.03至0.37ng/mL），而對(duì)O組的主要分離株活性較低，其EC50值范圍為2.88至8.45nM（1.06至3.10ng/mL）。
利匹韋林與以下藥物聯(lián)合使用時(shí)不會(huì)拮抗其抗病毒活性：NNRTIs：依非韋倫、依曲韋林或奈韋拉平；N(t)RTIs：阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定；PIs：氨普那韋、阿扎那韋、達(dá)蘆那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋或替拉那韋；融合抑制劑：恩夫韋肽；CCR5共同受體拮抗劑馬拉韋羅，或整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑拉替拉韋。
耐藥
在不同來源和亞型的野生型HIV-1以及NNRTI耐藥的HIV-1的細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇利匹韋林-耐藥病毒株。當(dāng)顯現(xiàn)或具有利匹韋林表型易感性降低時(shí)的最常見氨基酸置換通常包括：L100I，K101E，V106I和A，V108I，E138K和G、Q、R，V179F和I，Y181C和I，V189I，G190E，H221Y，F(xiàn)227C，M230I和L。
初治成人受試者
在對(duì)C209和C215的為期96周的Ⅲ期研究的耐藥性數(shù)據(jù)進(jìn)行的匯總分析中，利匹韋林組受試者的病毒較依非韋倫組更易出現(xiàn)耐藥性，并且取決于基線病毒載量。在對(duì)耐藥性數(shù)據(jù)進(jìn)行的匯總分析后，利匹韋林組中58％（57/98）的符合耐藥性分析標(biāo)準(zhǔn)的受試者（耐藥性分析受試者）的病毒對(duì)利匹韋林存在基因型和/或表型耐藥，與之相比依非韋倫組中該比例為45％（25/56）。此外，利匹韋林組中52％（51/98）的耐藥性分析受試者的病毒對(duì)于背景治療藥物（恩曲他濱、拉米夫定、替諾福韋、阿巴卡韋或齊多夫定）存在基因型和/或表型耐藥，與之相比依非韋倫組中該比例為23％（13/56）。
對(duì)受試者的病毒進(jìn)行的利匹韋林耐藥性分析中出現(xiàn)的NNRTI相關(guān)性置換，包括V90I、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L，這些與利匹韋林表型變化倍數(shù)范圍相關(guān)，可達(dá)2.6~621倍。E138K置換在利匹韋林治療期間最常出現(xiàn)，通常與M184I置換聯(lián)合出現(xiàn)。與依非韋倫耐藥性分析受試者相比，恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關(guān)置換M184I或V以及NRTI耐藥性相關(guān)置換（K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、T215S/T或K219E/R）更常出現(xiàn)于利匹韋林耐藥性分析受試者（見表7）。
在對(duì)受試者的病毒進(jìn)行的耐藥性分析中，與基線病毒載量>100,000拷貝/mL的受試者相比，NNRTI和NRTI耐藥相關(guān)性置換較少出現(xiàn)于基線病毒載量≤100,000拷貝/mL的受試者：NNRTI耐藥相關(guān)性置換分別為74％（40/54）和26％（14/54），NRTI耐藥相關(guān)性置換分別為78％（39/50）和22％（11/50）。在恩曲他濱/拉米夫定和替諾福韋耐藥相關(guān)性置換方面也觀察到上述差異：M184I/V分別為77％（36/47）和23％（11/47），K65R/N分別為100％（8/8）和0％（0/8）。此外，在對(duì)受試者的病毒進(jìn)行的耐藥性分析中，與基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)<200細(xì)胞/mm3的受試者相比，NNRTI和NRTI耐藥相關(guān)性置換較少出現(xiàn)于基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200細(xì)胞/mm3的受試者：NNRTI耐藥相關(guān)性置換分別為63％（34/54）和37％（20/54），NRTI耐藥相關(guān)性置換分別為72％（36/50）和28％（14/50）。
表7：Ⅲ期TMC278-C209和TMC278-C215試驗(yàn)的第96周匯總數(shù)據(jù)中常出現(xiàn)的反轉(zhuǎn)錄酶置換的耐藥性分析受試者a的比例
交叉耐藥
NNRTI定點(diǎn)突變株病毒
在使用NNRTIs的患者中曾觀察到存在交叉耐藥。單個(gè)NNRTI相關(guān)性K101P、Y181I和Y181V位點(diǎn)的置換會(huì)使利匹韋林易感性分別降低52倍、15倍和12倍。與單獨(dú)E138K的置換相比（2.8倍），E138K和M184I的聯(lián)合置換可明顯降低利匹韋林的易感性（6.7倍）。K103N的置換本身不會(huì)降低利匹韋林的易感性，但同時(shí)存在K103N和L100I會(huì)導(dǎo)致利匹韋林的易感性降低7倍。同時(shí)存在2或3個(gè)NNRTI耐藥相關(guān)性置換位點(diǎn)的突變株（所占比例分別為38％和66％）可使利匹韋林的易感性降低（倍數(shù)變化范圍為3.7~554）。
初治HIV-1感染成人受試者
鑒于全部已有的細(xì)胞培養(yǎng)和臨床資料, 基線時(shí)存在下列任一氨基酸置換的，很可能會(huì)降低利匹韋林的抗病毒活性：K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、H221Y、F227C、M230I或M230L。
病毒學(xué)失敗和發(fā)生利匹韋林耐藥后很可能對(duì)依非韋倫、依曲韋林和/或奈韋拉平產(chǎn)生交叉耐藥性。在TMC278-C209和TMC278-C215的Ⅲ期為期96周的臨床試驗(yàn)的匯總分析中，有基線后耐藥性數(shù)據(jù)的87例利匹韋林耐藥性分析受試者中，50例（57％）受試者的病毒的利匹韋林易感性降低（變化≥2.5倍）。其中86％（n= 43/50）對(duì)依非韋倫耐藥（變化≥3.3倍），90％（n= 45/50）對(duì)依曲韋林耐藥（變化≥3.2倍），62％（n= 31/50）對(duì)奈韋拉平耐藥（變化≥6倍）。依非韋倫組的21例依非韋倫耐藥性分析受試者中，3（14％）例的病毒對(duì)依曲韋林和利匹韋林耐藥，95％（n= 20/21）對(duì)奈韋拉平耐藥。與依非韋倫治療失敗的受試者相比，本品治療后發(fā)生病毒學(xué)失敗的受試者的病毒出現(xiàn)了更多的NNRTI耐藥相關(guān)性置換，致使對(duì)NNRTI類出現(xiàn)了更多地交叉耐藥，對(duì)所有NNRTIs出現(xiàn)交叉耐藥的可能性也較高。
毒理研究
遺傳毒性
利匹韋林的Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)利匹韋林劑量最高至400mg/kg/天出現(xiàn)母體毒性時(shí)，未顯示對(duì)交配或生育力產(chǎn)生影響。該劑量下的暴露量高于人體推薦劑量（25mg每天1次）下暴露量的近40倍。
大鼠和兔在妊娠和哺乳期間給予利匹韋林，未見明顯的發(fā)育毒性，胚胎－胎仔無明顯副作用劑量水平(NOAEL)下的暴露量分別較成人推薦劑量的暴露量（25mg每天1次）高15和70倍。
致癌性
在小鼠和大鼠最長104周經(jīng)口給予利匹韋林（灌胃法）的致癌試驗(yàn)中，小鼠劑量為20、60和160mg/kg/天，大鼠劑量為40、200、500和1500mg/kg/天。大鼠試驗(yàn)中未見藥物相關(guān)腫瘤的發(fā)生。在雄性和雌性小鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤，該發(fā)現(xiàn)可能是嚙齒類特異性的。致癌性試驗(yàn)最低試驗(yàn)劑量下利匹韋林的全身暴露量（基于AUC）分別是人體推薦劑量（25mg 每天1次）下暴露量的21倍（小鼠）和3倍（大鼠）。

成人的藥代動(dòng)力學(xué)
已經(jīng)對(duì)成年健康受試者和成年HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者評(píng)價(jià)了利匹韋林的藥代動(dòng)力學(xué)特性。利匹韋林的暴露量在HIV-1感染的受試者中通常低于健康受試者。
表8：HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治成人患者利匹韋林（25mg 每天一次）的群體藥代動(dòng)力學(xué)估算值（來自為期96周的Ⅲ期試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)）
吸收和生物利用度
口服給藥后，利匹韋林一般在4~5小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度。目前本品的絕對(duì)生物利用度尚未知曉。
食物對(duì)口服吸收的影響
與進(jìn)食正常熱量（533 kcal）或高脂高熱量（928 kcal）的膳食相比，空腹條件下服用本品時(shí)利匹韋林的暴露量約降低40％。當(dāng)本品僅與富含蛋白質(zhì)的營養(yǎng)性飲品同時(shí)服用時(shí)，其暴露量比隨餐服用時(shí)低50％。
分布
體外試驗(yàn)顯示，利匹韋林與血漿蛋白的結(jié)合率大約是99.7％，主要與白蛋白結(jié)合。目前尚未在人體中對(duì)利匹韋林在血漿之外（如，腦脊液，生殖道分泌物）的分布進(jìn)行評(píng)估。
代謝
體外試驗(yàn)顯示，利匹韋林主要在細(xì)胞色素P450(CYP)3A系統(tǒng)的介導(dǎo)下進(jìn)行氧化代謝。
清除
利匹韋林的終末清除半衰期大約是50小時(shí)。單劑量口服給予14C-利匹韋林后，在糞便和尿液中可分別回收到平均85％和6.1％的放射性物質(zhì)。在糞便中，未代謝的利匹韋林平均占給藥劑量的25％。在尿液中，只能檢測到微量未代謝的利匹韋林（< 劑量的1％）。
特殊人群
肝功能損傷
利匹韋林主要通過肝臟進(jìn)行代謝和清除。在一項(xiàng)8例輕度肝損傷（Child-Pugh評(píng)分A級(jí)）受試者與8例無肝損傷受試者對(duì)照，8例中度肝損傷（Child-Pugh評(píng)分B級(jí)）受試者與8例無肝損傷受試者對(duì)照的研究中，輕度肝損傷受試者多次給藥后利匹韋林暴露量增高47％，中度肝損傷受試者增高5％。輕度或中度肝損傷患者中無需調(diào)整劑量。目前尚未在重度肝損傷（Child-Pugh評(píng)分 C級(jí)）患者中進(jìn)行有關(guān)本品的研究。
乙型和/或丙型肝炎病毒合并感染
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，乙型和/或丙型肝炎病毒合并感染不會(huì)對(duì)利匹韋林的暴露產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。
腎功能損傷
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕度腎功能損傷的HIV-1感染受試者與腎功能正常的HIV-1感染受試者利匹韋林的暴露量相似。輕度腎損傷患者無需調(diào)整劑量。由于繼發(fā)于腎功能不全的藥物吸收、分布和代謝的改變，可能會(huì)導(dǎo)致利匹韋林的血漿濃度升高，但目前中度或重度腎損傷患者或晚期腎病患者的利匹韋林藥代動(dòng)力學(xué)資料有限或缺乏。利匹韋林對(duì)中度腎損傷的HIV-1感染受試者帶來的潛在影響預(yù)期不具有臨床相關(guān)性，故這些患者無需調(diào)整劑量。重度腎損傷或終末期腎病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用利匹韋林并加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)控。由于利匹韋林與血漿蛋白高度結(jié)合，因此很可能無法通過血液透析或腹膜透析得到顯著清除。
性別
在男性和女性之間尚未觀察到具有臨床相關(guān)性的利匹韋林藥代動(dòng)力學(xué)差異。
種族
HIV感染患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，種族不會(huì)對(duì)利匹韋林的暴露產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。
兒科患者
12 - < 18歲且未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染兒科患者接受本品（25 mg每日一次）治療時(shí)，其利匹韋林藥代動(dòng)力學(xué)與未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染成人患者接受本品（25 mg每日一次）治療時(shí)的結(jié)果相似。試驗(yàn)C213表明，體重（33~93 kg）未對(duì)兒科受試者中的利匹韋林藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
表9：12 - < 18歲且未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染兒科患者接受本品（25 mg每日一次）治療時(shí)的群體藥代動(dòng)力學(xué)估計(jì)值（來自為期48周的Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)）
尚未確定利匹韋林在12歲以下兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和給藥的推薦劑量。
藥物的相互作用
利匹韋林主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A代謝。因此，具有誘導(dǎo)或抑制CYP3A作用的藥物可能影響利匹韋林的清除。本品和誘導(dǎo)CYP3A的藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度下降，并使得病毒學(xué)應(yīng)答失敗和產(chǎn)生對(duì)利匹韋林或?qū)NRTIs類的耐藥。本品和抑制CYP3A藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度升高。本品與升高胃液pH的藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致利匹韋林血漿濃度下降，并使得病毒學(xué)應(yīng)答失敗和產(chǎn)生對(duì)利匹韋林或?qū)NRTIs類的耐藥。
本品按劑量25 mg每天1次使用時(shí)，可能并不會(huì)對(duì)經(jīng)CYP酶代謝的藥物產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。
目前已完成了本品與可能同時(shí)使用的藥物或?yàn)樘接懰幋鷦?dòng)力學(xué)相互作用而常用作探針的其他藥物的相互作用研究。表10中總結(jié)了與其他藥物同時(shí)使用對(duì)利匹韋林的Cmax，AUC和Cmin值的影響（其他藥物對(duì)本品的影響）。表11中總結(jié)了與本品同時(shí)使用對(duì)其他藥物的Cmax，AUC和Cmin值的影響（本品對(duì)其他藥物的影響）。相關(guān)臨床建議信息見藥物相互作用。
表10：藥物相互作用：同時(shí)使用其他藥物時(shí)利匹韋林顯現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
表11：藥物相互作用：與本品同時(shí)使用的藥物顯現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)