本品應(yīng)該由具有治療HIV感染經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行處方。
劑量
成人:
感染HIV-1且未被確診或臨床疑似對(duì)整合酶類(lèi)抑制劑耐藥的患者
本品的推薦劑量為50mg，口服，每日一次。
當(dāng)與某些藥物（例如依非韋倫、奈韋拉平替拉那韋/利托那韋或利福平）聯(lián)用時(shí)，本品應(yīng)按每日兩次給藥（見(jiàn)藥物相互作用）。
感染HIV-1且被確診或臨床疑似對(duì)整合酶類(lèi)抑制劑耐藥的患者
本品的推薦劑量為50mg，每日兩次。應(yīng)根據(jù)整合酶耐藥類(lèi)型以決定此類(lèi)患者的用法（見(jiàn)藥理毒理一藥效學(xué)）。
在該人群中，應(yīng)避免本品與某些藥物（例如依非韋倫、奈韋拉平、替拉那韋/利托那韋或利福平）聯(lián)合用藥（見(jiàn)注意事項(xiàng)、藥物相互作用）。
漏服藥物
如果患者漏服，必須盡快服用本品，前提是下一次服藥時(shí)間在4小時(shí)之后。如果下一次服藥時(shí)間在4小時(shí)內(nèi)，患者不得服用漏服劑量，按照常規(guī)給藥方案服藥即可。
12歲和12歲以上的青少年:
對(duì)整合酶類(lèi)藥物不耐藥的青少年HIV-1患者中（12至17歲，體重不低于40kg），本品的推薦劑量為50mg，每日一次。
老年人:
65歲及65歲以上的患者中本品的用藥數(shù)據(jù)有限。尚無(wú)證據(jù)證實(shí)老年患者所需劑量與年輕成人患者不同（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。
腎損害：
輕度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl＜30mL/分，沒(méi)有接受透析)腎損害的患者不需要調(diào)整劑量。尚無(wú)關(guān)于接受透析受試者的數(shù)據(jù)，但預(yù)計(jì)在此人群中藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）
肝損害:
在輕度或中度肝損害（Child-PughA或B級(jí)）的患者中不需要調(diào)整劑量.尚無(wú)關(guān)于重度肝損害患者（Child-PughC級(jí)）的數(shù)據(jù);因此在這些患者中必須慎用本品（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
兒童人群：
尚未確定本品在12歲以下或體重低于40kg的兒童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制劑耐藥的情況下，可用于推薦本品在兒童和青少年中的劑量的數(shù)據(jù)尚不充足?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)見(jiàn)不良反應(yīng)、藥理毒理-藥效學(xué)、*藥代動(dòng)力學(xué)，*但未給出推薦劑量。
給藥方法
口服。
飯前飯后服用本品均可（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。存在整合類(lèi)藥的情況下，首選餐后服用本品，以增強(qiáng)暴露（尤其是伴隨Q148突變的患者）（詳見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
按照MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)和頻率列出了來(lái)自和期臨床研究匯總數(shù)據(jù)分析中所獲得的藥物不良反應(yīng)（ADRs）。將頻率定義為:非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100且＜1/10），不常見(jiàn)（≥1/1，000且＜1/100），罕見(jiàn)（≥110，000和＜1/1，00）和非常罕見(jiàn)（＜1/10，000），包括所有的獨(dú)立報(bào)告。
實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)變化
在本品治療的第一周發(fā)生血清肌酐增加，在48周內(nèi)維持穩(wěn)定。在之前未接受過(guò)治療的患者中觀察到從基線到治療48周之后，平均變化為9.96umol/L（范圍:-53umol/L至54.8umol/L），肌酐的增加與背景NRTI當(dāng)，且與接受過(guò)治療的患者相似。由于這些變化不反映腎小球?yàn)V過(guò)率的變化，因此認(rèn)為沒(méi)有臨床意義（見(jiàn)藥理毒理藥效學(xué)對(duì)腎功能的影響）。
在多替拉韋和拉替拉韋（而不是依非韋倫）組中觀察到總膽紅素（無(wú)顯性黃疸）小幅增加。由于這些變化似乎反映多替拉韋和間接膽紅素對(duì)共同清除途徑尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A（UGT1A1）的競(jìng)爭(zhēng)因此認(rèn)為沒(méi)有臨床意義（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)代謝）。
無(wú)癥狀的肌酸磷酸激酶（CPK）升高主要與運(yùn)動(dòng)相關(guān)，這在多替拉韋治療中也有所報(bào)道。
兒童人群
基于兒童和青少年（12至小于18歲，體重至少40kg）中的有限數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)類(lèi)型沒(méi)有超出在成人患者中觀察到的不良反應(yīng)。
合并感染乙肝或丙肝
在Ⅲ期研究中，納入了基線肝功能檢測(cè)值不超過(guò)正常范圍上限（ULN）5倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，總體安全性特征與無(wú)乙肝或丙肝合并感染的患者中觀察到的相似，但在所有的治療組合并感染乙肝和/或丙肝的亞組中，AST和ALT異常的比率較高。
肝生化值的升高與在多替拉韋治療開(kāi)始時(shí)合并感染乙肝和/或丙肝的一些患者中，特別是在停止抗乙肝治療的患者中觀察到的免疫重建炎性綜合征一致（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

特別關(guān)注的整合酶類(lèi)耐藥 存在整合酶類(lèi)耐藥的情況下，決定使用多替拉韋時(shí)，應(yīng)考慮在病毒株中突變的 G140A/C/S、E138A/K/T、L74I發(fā)生Q148 >2繼發(fā)突變時(shí)，多替拉韋的活性大幅下降（參見(jiàn)[藥理毒理]- 藥效學(xué)）。存在整合酶類(lèi)耐藥的情況下，本品的有效程度尚未明確。 超敏反應(yīng) 使用整合酶抑制劑，包括多替拉韋，曾報(bào)告過(guò)超敏反應(yīng)，特征是皮疹、全身性表 現(xiàn)，有時(shí)存在器官功能障礙，包括肝損傷。如出現(xiàn)超敏反應(yīng)的體征或癥狀（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、發(fā)熱、全身不適、疲乏、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、水皰、口腔病變、結(jié)膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管性水腫），應(yīng)停止使用本品或其他可疑藥物。應(yīng)監(jiān)測(cè)包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶在內(nèi)的臨床狀態(tài)并采取適當(dāng)?shù)闹委?。發(fā)生超敏反應(yīng)之后，如果延誤停止本品或其他可疑藥物，可能導(dǎo)致危及生命的反應(yīng)。
免疫重建炎性綜合征
開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）時(shí)，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能發(fā) 生無(wú)癥狀或殘余機(jī)會(huì)性感染導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病癥或癥狀加重。通常在開(kāi)始ART之后的前幾周或前幾個(gè)月內(nèi)可觀察到這樣的反應(yīng)。相關(guān)例子為巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎，全身和/或局灶性分枝桿菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]。所有炎性癥狀必須立刻評(píng)價(jià)，如有必要，采取治療。曾報(bào)道在免疫重建環(huán)境中發(fā)生了自身免疫性疾?。ㄈ鏕raves病、多肌炎和Guillain-Barré綜合征），然而發(fā)作時(shí)間各不相同，有可能在治療開(kāi)始之后數(shù)月發(fā)生，有時(shí)可有非典型表現(xiàn)。 開(kāi)始本品治療時(shí)，在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，可觀察到肝功能指標(biāo) 升高，這與免疫重建炎性綜合征相符。建議對(duì)合并感染乙肝和/或丙肝的患者進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。對(duì)合并感染乙肝的患者開(kāi)始基于本品的治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始或維持有效的乙肝治療方面特別注意（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
機(jī)會(huì)性感染
接受本品或其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，HIV 感染無(wú)法治愈，仍可發(fā)生機(jī)會(huì) 性感染或HIV感染的其它并發(fā)癥。因此應(yīng)當(dāng)由對(duì)這些HIV相關(guān)疾病的治療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行密切的臨床觀察。
感染的傳播
應(yīng)告知患者尚未證實(shí)當(dāng)前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（包括本品），可阻止通過(guò)性接觸 或血液污染將HIV傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
藥物相互作用
如果給予其它（處方藥和非處方藥）可影響多替拉韋暴露水平的藥物或者暴露水 平可能受到多替拉韋影響的藥物，需要謹(jǐn)慎（見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用]）。 與依曲韋林（不伴增效性蛋白酶抑制劑）、依非韋倫、奈韋拉平、替拉那韋/利托 那韋、利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和貫葉連翹同時(shí)給藥時(shí)，本品的推薦劑量為50mg，每日兩次（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 多替拉韋不應(yīng)當(dāng)與含多價(jià)陽(yáng)離子的抗酸劑同時(shí)給藥。建議在服用這些藥2小時(shí)之 前或6小時(shí)之后服用本品（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 建議服用鈣補(bǔ)充劑或鐵補(bǔ)充劑2小時(shí)前或6小時(shí)后服用多替拉韋，或者與食物同時(shí)服用（見(jiàn)[藥物相互作用])。 多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者，且可能需要調(diào)整二甲 雙胍的劑量（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
骨壞死
盡管存在多種病因（包括糖皮質(zhì)激素、二膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、高體重 指數(shù)），但在晚期HIV疾病和/或長(zhǎng)期接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的患者中，報(bào)告了骨壞死病例。如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和疼痛、關(guān)節(jié)僵直或行動(dòng)困難，患者必須就診。
脂肪重新分布
在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療期間，可觀察到體脂重新分布/堆積現(xiàn)象，包括向心 性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“類(lèi)庫(kù)興氏綜合征表現(xiàn)”。目前尚不明確這些事件的發(fā)生機(jī)制和遠(yuǎn)期效應(yīng)。也尚未確立其因果關(guān)系。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：
尚未研究多替拉韋對(duì)駕駛能力或操作機(jī)器能力的影響。然而，必須告知患者，在 多替拉韋治療期間曾報(bào)道了頭暈?？紤]患者駕駛或操作機(jī)器的能力時(shí)應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀態(tài)和多替拉韋的不良事件特征。

生育力
尚無(wú)關(guān)于多替拉韋對(duì)男性或女性生育力影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示多替拉韋對(duì)雄 性或雌性動(dòng)物的生育力沒(méi)有影響（見(jiàn)[藥理毒理}）。 妊娠 尚未在孕婦中開(kāi)展充分、嚴(yán)格對(duì)照的多替拉韋研究。多替拉韋對(duì)人妊娠的影響尚 不清楚。動(dòng)物生殖毒性研究顯示多替拉韋可穿過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害效應(yīng)（見(jiàn)[藥理毒理]）。只有在預(yù)期益處大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可在妊娠期使用多替拉韋（見(jiàn)[藥理毒理]）。
哺乳期
多替拉韋是否經(jīng)人乳排泄尚且未知。目前獲得的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，多替拉韋 經(jīng)乳汁排泄。在產(chǎn)后10天單次口服 50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以檢出多替拉韋，濃度通常高于血濃度。健康專(zhuān)家建議如可能，感染HIV的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免HIV的傳播。在配方奶喂養(yǎng)不可行的情況下，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間考慮母乳喂養(yǎng)時(shí)應(yīng)遵循當(dāng)?shù)毓俜讲溉楹椭委熤改稀?基于動(dòng)物數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋會(huì)隨著母乳分泌，但尚未在人體中證實(shí)。

多替拉韋對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
在體外，多替拉韋對(duì)細(xì)胞色素P450 (CYP) 1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 1A1或UGT2B7等酶類(lèi)或轉(zhuǎn)運(yùn)P-糖蛋白(Pgp)、 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、 BSEP、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP) 1B1、OATP1B3、OCT1、 多重耐藥蛋白(MRP) 2或MRP4等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)直接抑制或只有微弱抑制(ICs>50 μM)。 在體外，多替拉韋不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在體內(nèi)，多替拉韋對(duì)CYP3A4探針咪達(dá)唑侖無(wú)任何影響?；谶@些數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋不會(huì)影響這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物(例如,逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑:阿巴卡韋、齊多夫定、馬拉韋羅、阿片樣鎮(zhèn)痛劑、抗抑郁藥、他汀類(lèi)、吡咯類(lèi)抗真菌劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗勃起功能障礙劑、阿昔洛韋、伐昔洛韋、西格列汀、阿德福韋)的藥代動(dòng)力學(xué)。
在藥物相互作用研究中，多替拉韋對(duì)于下列藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響無(wú)臨床意義:替諾福韋、利托那韋、美沙酮、依非韋倫、洛匹那韋、阿扎那韋、達(dá)蘆那韋、依曲韋林、呋山那韋、利匹韋林、波普瑞韋、替拉瑞韋以及含諾孕酯和炔雌醇的口服避孕藥。
在體外，多替拉書(shū)可抑制腎臟有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (OCT2) (ICso=1.93 μM)、多藥和毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)子(MATE)1 ICso=6.34 juM1)和MATE2-K (ICso=24.8 μM)。鑒于多替拉韋的體內(nèi)暴露水平，其在體內(nèi)影響MATE2-K轉(zhuǎn)運(yùn)子底物的可能性較低。多替拉韋可增加依賴(lài)OCT2或MATE1進(jìn)行排泄的藥物(多非利特、吡西卡尼、二甲雙胍)血漿濃度(見(jiàn)表2)。;
在體外，多替拉韋可抑制基底外側(cè)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)1(ICs0=2.12 μM)和OAT3 (ICso=1.97 μMD。然而，多替拉韋對(duì)OAT底物替諾福韋和對(duì)氨基馬尿酸鹽的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響，因此，其通過(guò)抑制OAT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而導(dǎo)致藥物相互作用的可能性較低。
其他藥物對(duì)于多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響
多替拉韋主要通過(guò)UGT1A1的代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此誘導(dǎo)這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物理論上可降低多替拉韋的d漿濃度并降低多替拉韋的療效。
多替拉韋和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的藥物同時(shí)給藥可增加多替拉韋的血漿濃度(見(jiàn)表2)。
依非韋倫、依曲韋林、奈韋拉平、利福平、卡馬西平、和替拉那韋與利托那韋聯(lián)用，都顯著降低了多替拉韋的血漿濃度,因此需要把多替拉韋的劑量調(diào)整為50mg，每日兩次。依曲韋林的影響可被合并使用CYP3A4抑制劑洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/利托那韋同時(shí)給藥減輕，且預(yù)計(jì)也可被合并使用阿扎那韋/利托那韋減輕。因此在與依曲韋林或者洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/利托那韋或阿扎那韋/利托那韋同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整多替拉韋的劑量。另一種誘導(dǎo)劑呋山那韋與利托那韋聯(lián)用可降低多替拉韋的血漿濃度，但是無(wú)需調(diào)整多替拉韋的劑量(見(jiàn)表2)。使用UGT1A1 抑制劑阿扎那韋開(kāi)展了藥物相互作用研究，沒(méi)有產(chǎn)生具有臨床意義的多替拉韋f漿濃度增加。替諾福韋、洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/利托那韋、利匹韋林、波普瑞韋、替拉匹韋、潑尼松、利福布汀和奧美拉唑?qū)Χ嗵胬f的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有或只有極小的影響，因此與這些藥物同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整多替拉韋的劑量。
特定藥物相互作用見(jiàn)表2。鑒于相互作用的預(yù)期程度以及嚴(yán)重不良事件和療效降低的可能性，在藥物相互作用研究或預(yù)期藥物相互作用基礎(chǔ)上給出建議。

未接受過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者
本品的有效性基于2項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn):SPRING-2(ING113086)和SINGLE(NG114467)的96周數(shù)據(jù)分析結(jié)果。另一項(xiàng)開(kāi)放性、活性對(duì)照研究FLAMINGO(ING114915)的48周數(shù)據(jù)也支持多替拉韋的有效性。
在SPRING-2中,822例HVl感染、未接受過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的成人隨機(jī)分組,至少接受一次本品50mg每日一次或拉替拉韋400mg每日兩次給藥,所有受試者均服用固定劑量的二聯(lián)NRT冶療(阿巴卡韋拉米夫定ABC3TC,或恩曲他濱/替諾福韋FTC/TDF)。
基線時(shí),患者中位年齡為36歲,14％為女性,15％為非白種人,12％合并感染乙肝和或丙肝,2％的CDC分級(jí)為C類(lèi),這些特征在各治療組之間相似在SINGLE中,833例受試者隨機(jī)分組,至少接受一次本品50mg每日一次和固定劑量的阿巴卡韋拉米夫定(多替拉韋 ABC3TC)或固定劑量的依非韋倫-替諾福韋-恩曲他濱(EFV/TDF/FTC)給藥?；€時(shí),悲者中位年齡為35歲,16％為女性,32％為非白種人,7％合并感染丙肝,4％為CDCC類(lèi),這些特征在各治療組之間相似。
SPRING2和SINGLE的主要終點(diǎn)及其它48周結(jié)果(包括按關(guān)鍵基線期協(xié)變量分列的結(jié)果)如表3所示。
在為期96周的SPRING-2研究中，多替拉韋組（81％）的病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）不劣于拉替拉韋組（76％）。CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線到第48周的平均變化在接受多替拉韋和拉替拉韋組均為230個(gè)細(xì)胞/mm3，在第96周多替拉韋組為276個(gè)細(xì)胞/mm3，而拉替拉韋組為264個(gè)細(xì)胞/mm3。
在SINGLE研究的48周，基于初步分析，多替拉 ABC/3TC組的病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）為88％，優(yōu)于EFV/TDF/FTC組（81％）（p=0.003）。第96周仍可維持病毒學(xué)抑制，且多替拉韋 ABC/3TC組（80％）優(yōu)于EFV/TDF/FTC組（72％），治療差異8.0(2.3,13.8),p=0.006。
在SINGLE研究中，從基線到第48周，校正的CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)平均變化在多替拉韋 ABC/3TC組為267個(gè)細(xì)胞/mm3，在EFV/TDF/FTC組為208個(gè)細(xì)胞/mm3。校正的差異和95％CI為58.9（33.4，84.4），p<0.001（根據(jù)基線分層因素調(diào)整的重復(fù)測(cè)量模型：基線HIV-1RNA和基線CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)以及其他因素）。
這項(xiàng)分析是預(yù)先規(guī)定的，并對(duì)多重性進(jìn)行了校正。在SINGLE研究的第48周，接受多替拉韋 ABC/3TC和EFV/TDF/FTC的治療組中，達(dá)到病毒抑制的中位時(shí)間分別為28天和84天（p<0.0001）。這項(xiàng)分析是預(yù)先規(guī)定的，并對(duì)多重性進(jìn)行了校正。
在SPRING-2和SINGLE研究中，病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）的治療差異在各基線特征（性別、種族和年齡）之間相當(dāng)。
在SINGLE和SPRING-2的96周內(nèi)，在多替拉韋組中沒(méi)有分離出耐INI的突變或背景治療后出現(xiàn)的耐藥。在SPRING-2中，在拉替拉韋組4例受試者因重大NRTI突變而導(dǎo)致治療失敗，1例受試者產(chǎn)生拉替拉韋耐藥；在SINGLE中，在EFV/TDF/FTC組6例受試者因?yàn)镹NRTI耐藥相關(guān)的突變而導(dǎo)致治療失敗，1例受試者產(chǎn)生重大NRTI突變。
在開(kāi)放性和活性藥物對(duì)照研究FLAMINGO(ING114915)中，484例HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治成人患者接受隨機(jī)分組，并接受1次多替拉韋50mg每日一次或達(dá)蘆那韋/利托那韋(DRV/r)800mg/100mg每日一次治療，均與固定劑量的NRTI二聯(lián)治療(ABC/3TC或TDF/FTC)合用。
在基線期，患者中位年齡為34歲，15％為女性，28％為非白人，10％出現(xiàn)乙肝和/或丙肝共感染，3％為CDC分級(jí)為C級(jí)；在治療組之間，這些特征相似。在多替拉韋組第48周時(shí)的病毒學(xué)抑制(HIV-1RNA<50拷貝/mL)比例（90％）優(yōu)于DRV/r組(83％)。調(diào)整后比例差異和95％置信區(qū)間為7.1％(0.9，13.2)，p=0.025。在多替拉韋或DRV RTV治療組中，未發(fā)現(xiàn)治療中的原發(fā)性INI、PI或NRTI耐藥突變。
SPRING-1研究（ING112276）中證實(shí)存在持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，第96周時(shí)，接受多替拉韋50mg每日一次（n=51）的患者中有88％的患者HIV-1RNA<50拷貝/mL，而依非韋倫組（n=50）中只有72％的患者HIV-1RNA<50拷貝/mL。在96周內(nèi)，接受多替拉韋50mg每日一次給藥的受試者中，沒(méi)有分離出耐INI的突變或背景治療后出現(xiàn)的耐藥。
接受過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的（但未接受過(guò)整合酶抑制劑治療）受試者
在國(guó)際、多中心、雙盲的SAILING研究（ING111762）中，719例感染HIV-1、接受過(guò)ART治療的成人隨機(jī)接受多替拉韋50mg每日一次或拉替拉韋400mg每日兩次給藥和研究者選擇的由2種藥物（至少包括一種完全活性藥物）組成的背景療法（BR）。
基線時(shí)，患者中位年齡為43歲，32％為女性，50％非白種人，16％合并感染乙肝和/或丙肝，46％的CDC分類(lèi)為C類(lèi)?；€時(shí)所有的受試者至少有2類(lèi)ART耐藥，49％的受試者至少有3類(lèi)ART耐藥。SAILING的48周結(jié)果（包括按關(guān)鍵基線變量分列的結(jié)局）如表4所示。
在SAILING研究中，第48周時(shí)，多替拉韋組（71％）的病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于拉替拉韋組（64％）。病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）的治療差異在性別、種族和HIV亞型等基線特征之間相當(dāng)。CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線到第24周和第48周的平均變化在多替拉韋治療組分別為113個(gè)細(xì)胞/mm3和162個(gè)細(xì)胞/mm3，拉替拉韋組在第24周和第48周分別為106個(gè)細(xì)胞/mm3和153個(gè)細(xì)胞mm3。
多替拉韋組中，因整合酶基因在治療后出現(xiàn)耐藥（4/354，1％）而治療失敗的受試者少于拉替拉韋組（17/361，5％），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。
對(duì)整合酶抑制劑耐藥的受試者
在IIb期、國(guó)際多中心、開(kāi)放性、單組、序列隊(duì)列VIKING初步研究（ING112961）中，納入兩個(gè)對(duì)包括HIV整合酶抑制劑在內(nèi)多類(lèi)藥物耐藥的受試者序列隊(duì)列，以考察在功能性單藥治療10天之后給予多替拉韋50mg每日一次（n=27）與50mg每日兩次（n=24）的抗病毒活性。每日兩次給藥（HIVRNA相對(duì)于基線的變化為1.8個(gè)log10）的應(yīng)答高于每日一次給藥（相對(duì)于基線的變化為1.5個(gè)log10，校正后的差異為0.3log10，p=0.017）。
在48周治療期間，多替拉韋繼續(xù)給藥，并優(yōu)化背景療法，可維持每日兩次給藥的高應(yīng)答率（分別有33％與71％的患者<50c/mL，ITT-ETLOVR分析）。各劑量之間所觀察到的安全性相當(dāng)。隨后在VIKING-3中考察了在功能性單藥治療7天中多替拉韋50mg每天兩次給藥，然后給予優(yōu)化背景療法并繼續(xù)多替拉韋每日兩次治療的作用。
在多中心、開(kāi)放、單組VIKING-3研究（ING112574）中，當(dāng)前或既往有拉替拉韋和/或艾維雷韋的耐藥證據(jù)、感染HIV-1、接受過(guò)ART治療但病毒學(xué)失敗的成人，接受多替拉韋50mg每日兩次給藥和當(dāng)前失敗的背景療法7天，從第8日起采用優(yōu)化背景療法ART。共納入183例患者，133例在篩選時(shí)INI耐藥，50例只有耐藥的歷史證據(jù)（篩選時(shí)無(wú)耐藥證據(jù)）。
基線時(shí)，患者中位年齡為48歲，23％為女性，29％非白種人，20％合并感染乙肝和/或丙肝。中位基線CD4 為140個(gè)細(xì)胞/mm3，既往ART持續(xù)時(shí)間中位值為14年，56％的CDC分類(lèi)為C類(lèi)。受試者在基線顯示出多類(lèi)ART耐藥：79％有≥2種NRTI耐藥突變，75％有≥1種NNRTI耐藥突變，71％有≥2種主要PI突變，62％攜帶非R5病毒。
HIVRNA從基線到第8天（主要終點(diǎn)）的平均變化為1.4log1095％CI-1.3，-1.5log10，p<0.001）。應(yīng)答與基線INI突變途徑相關(guān)，如表5所示。
表5第8天的病毒學(xué)應(yīng)答（血漿HIV-1RNA）-按基線IN耐藥突變組別總結(jié)[第8天病毒學(xué)結(jié)局（VO人群）
在單藥治療階段之后，受試者在適當(dāng)情況下有機(jī)會(huì)優(yōu)化其背景療法。
在所有完成為期24周研究或數(shù)據(jù)截止之前停止研究的183例受試者中，126例（69％）在第24周的RNA<50拷貝/mL（ITT-E，快照算法）。病毒帶有Q148和其他Q148相關(guān)性繼發(fā)突變的受試者在第24周的應(yīng)答較低。背景總體敏感性評(píng)分（OSS）與第24周的應(yīng)答無(wú)關(guān)。
第48周時(shí)，116/183例（63％）受試者仍可維持病毒學(xué)應(yīng)答，其HIV-1RNA<50拷貝/mL（ITT-E，快照算法）。攜帶Q148 其他Q148繼發(fā)性突變病毒的受試者到第48周時(shí)也可維持病毒學(xué)應(yīng)答。在無(wú)Q148突變、攜帶Q148 1種繼發(fā)性突變和攜帶Q148 ≥2種繼發(fā)性突變的受試者中，分別有88/113（78％）、19/31（61％）和4/16（25％）的受試者在第48周時(shí)HIVRNA<50拷貝/mL（VO人群，快照算法）。背景總體敏感性評(píng)分（OSS）與第48周時(shí)的應(yīng)答不相關(guān)。
病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50拷貝/mL）在各基線特征（性別、種族和年齡）之間相當(dāng)。
基于VIKING-3中觀察到的數(shù)據(jù)，CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線到第24周的中位變化為61個(gè)細(xì)胞/mm3，到第48周的中位變化為110個(gè)細(xì)胞/mm3。
在多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的VIKING-4研究（ING116529）中，30例在篩選時(shí)對(duì)含有整合酶抑制劑治療方案具有病毒學(xué)失敗，在篩選時(shí)對(duì)INI有原發(fā)基因型耐藥、感染HIV-1、接受過(guò)ART治療的成人隨機(jī)接受多替拉韋50mg每日兩次給藥合并當(dāng)前的失敗方案或安慰劑合并當(dāng)前的失敗方案治療7天，所有的受試者從第8日起接受開(kāi)放性多替拉韋聯(lián)合優(yōu)化背景療法。
在第8日，主要終點(diǎn)治療比較顯示多替拉韋50mg每日兩次給藥優(yōu)于安慰劑，從基線到第8天，經(jīng)過(guò)校正，血漿HIV-1RNA變化的平均治療差異為-1.2log10拷貝/mL（95％CI-1.5，-0.8log10拷貝/mL，p<0.001）。在這項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，第8天的應(yīng)答完全符合VIKING-3（非安慰劑對(duì)照）的結(jié)果，包括按基線期整合酶耐藥劃分的結(jié)果。
兒童
在一項(xiàng)為期48周的I/II期多中心、開(kāi)放研究（P1093/ING112578）中，在感染HIV-1的嬰兒、兒童和青少年中評(píng)價(jià)了多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、安全性、耐受性和有效性。
在第24周，23例接受多替拉韋每日一次給藥（35mgn=4，50mgn=19）和優(yōu)化的背景方案（OBR）的兒童和青少年（12至小于18歲）中，16例（70％）的病毒載量小于50拷貝/mL。23例兒童和青少年中有20例（87％），HIV-1RNA相對(duì)于基線的下降>1log10c/mL或在第24周HIV-1RNA<400c/mL。4例病毒學(xué)失敗的受試者中沒(méi)有一例在病毒學(xué)失敗時(shí)具有INI耐藥。

藥理作用
作用機(jī)制
多替拉韋通過(guò)與整合酶活性位點(diǎn)結(jié)合并阻礙HIV復(fù)制周期中關(guān)鍵的逆轉(zhuǎn)錄病毒脫氧核糖核酸(DNA)整合鏈轉(zhuǎn)移步驟而抑制HIV整合酶。使用純化HIV-1整合酶和預(yù)處理底物DNA的體外鏈轉(zhuǎn)移生物化學(xué)分析得到的IC50為2.7nM和12.6nM。在體外，多替拉韋從野生型整合酶-DNA復(fù)合體活性位點(diǎn)的解離速度較慢(t1/2 71小時(shí))。
藥效學(xué)作用
在一項(xiàng)隨機(jī)、劑量范圍探索研究中，接受多替拉韋單藥治療的HIV-1感染受試者中，抗病毒活性迅速，具有劑量依賴(lài)性。多替拉韋2mg、 10mg和50mg每日一 次給藥后，HIV- 1從基線到第11天的下降幅度分別為1.5、2.0和2.5 log10。在50 mg劑量組中，末次藥后，這種抗病毒應(yīng)答可維持3至4天。
細(xì)胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性
感染HIV- 1 BaL病毒株或HIV-1 NL432病毒株的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中，DTG的IC50分別為0.51nM和0.53nM。感染HIV-1IB病毒株的MT -4細(xì)胞與多替拉韋一起培養(yǎng)4或5天之后， IC50分別為0.71和2.1nM。
在-項(xiàng)病毒整合酶敏感性分析中，使用了來(lái)自13種臨床上不同cladeB分離株的整合酶編碼區(qū)，結(jié)果證實(shí)多替拉韋的抗病毒效力與實(shí)驗(yàn)室病毒株相似，平均IC50為0.52 nM。使用含有24種HIV-1臨床分離株[M組(分化枝A、B、C. D、E、F和G)和0組]和3種HIV- 2臨床分離株的組合，在PBMC分析中檢測(cè)抗病毒活性，1對(duì)HIV- 1的IC50幾何均值是為0.20 nM, IC50值 的范圍為0.02至2.14 nM,而對(duì)HV-2分離株的IC50幾何均值為0.18nM, IC50值的范圍為0.09至0.61 nM。
與其他抗病毒藥物聯(lián)用的抗病毒活性
具有內(nèi)在抗HIV活性的藥物都不拮抗多替拉韋(使用棋盤(pán)格式法對(duì)與司他夫定、阿巴卡韋、依非韋倫、奈韋拉平、洛匹那韋、氨普納韋、恩夫韋肽、馬拉韋羅、阿德福韋和拉替拉韋聯(lián)用進(jìn)行體外評(píng)估)。此外，無(wú)內(nèi)在抗HIV活性的抗病毒藥物(利巴韋林)對(duì)于多替拉韋的活性沒(méi)有明顯影響。
人血清和血清蛋白的影響
體外研究顯示，在100％人血清環(huán)境中，多替拉韋的IC50變化75倍(通過(guò)外推法)，在PBMC中， 蛋白質(zhì)調(diào)整的IC90 (PA- IC90)估計(jì)值為64ng/mL。在未接受過(guò)整合酶抑制劑治療的受試者中，多替拉韋50 mg單次給藥的谷濃度為1.20 ug/mL, 因此是PA- IC90估計(jì)值的19倍。
體外耐藥
野生型HIV-1的分離株:在ⅢB病毒株傳代的112天內(nèi)沒(méi)有觀察到對(duì)多替拉韋高度耐藥的病毒，在保守性IN位點(diǎn)S153Y和S153F發(fā)生取代的傳代耐藥病毒群落中，觀察到的最大倍數(shù)變化(FC)為4.1倍。在第56天，存在多替拉韋的情況下，野生型HV- 1病毒株NL 432傳代選擇出E92Q (傳 代群落病毒FC=3.1)和G193E (傳代群落病毒FC=3.2)取代。在多替拉韋存在時(shí)，其他野生型亞型B、C和A/G病毒的傳代選擇出R263K. G118R和S153T.
對(duì)耐藥株的抗HIV活性:逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶抑制劑的耐藥株:已證明多替拉韋對(duì)2種非核苷類(lèi)(NN)-RTI耐藥、3種核苷(N) - RTI耐藥和2種PI耐藥的HIV-1突變克隆(1個(gè)三倍體和1個(gè)六倍體)的效力與對(duì)野生型病毒株相當(dāng)。
對(duì)整合酶抑制劑耐藥的HIV-1病毒株:通過(guò)野生型病毒NL-432的位點(diǎn)導(dǎo)向性誘變產(chǎn)生60種對(duì)整合酶抑制劑耐藥的突變HIV- 1病毒(28個(gè)具有單取代，32個(gè)具有2個(gè)或以上的取代)。在28種發(fā)生單取代的整合酶抑制劑耐藥突變病毒中，多替拉韋對(duì)27種，包括T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/R Q148H/K/R和N155H的抗HIV活性(敏感性)為FC<5， 而拉替拉韋和艾維雷韋分別對(duì)17/28和11/21種病毒的FC<5。另外，在具有2個(gè)或更多取代的32種對(duì)整合酶抑制劑耐藥的病毒中，多替拉韋對(duì)32種中的23種病毒株FC<5,而拉替拉韋對(duì)32種病毒株中的3種FC<5,艾維雷韋對(duì)25種病毒株中的2種FC<5。
對(duì)整合酶抑制劑耐藥的HIV-2病毒株:從感染了HIV-2且接受拉替拉韋治療顯示病毒學(xué)失敗的受試者中獲得分離株，并構(gòu)建位點(diǎn)導(dǎo)向性突變的HIV-2病毒?？傮w而言，觀察到的HIV-2 FC與相同途徑突變中觀察到的HIV-1 FC相似。多替拉韋對(duì)4種HIV- 2病毒(S163D、 G140A/Q148R、A153G/N155H/S163G和E92Q/T97A/N155H/S163D) 的FC<5。多替拉韋對(duì)E92Q/N155H和G140S/Q148R的FC分別為8.5和17。多替拉韋、拉替拉韋和艾維雷韋對(duì)位點(diǎn)導(dǎo)向性突變的S163D野生型HV-2病毒具有相同的活性，對(duì)其他突變HIV- 2病毒,拉替拉韋和艾維雷韋的FC范圍分別為6.4至420和22至640。
從接受拉替拉韋治療顯示病毒學(xué)失敗的受試者中獲得的臨床分離株:使用Monogram Biosciences PhenoSense測(cè)定檢查了30種對(duì)拉替拉韋(中位FC >81)基因型和表型耐藥的臨床分離株樣本對(duì)多替拉韋(中位FC為1.5)的敏感性。對(duì)于含有G140S Q148H、 G140S Q148R、 T97A Y143R和N155H變化的分離株，多贊拉韋的中位FC分別為3.75. 13.3、 1.05和1.37。使用Monogram Biosciences PhenoSense測(cè)定分析了來(lái)自接受過(guò)拉替拉書(shū)治療患者中的705種拉替拉韋耐藥分離株。對(duì)705種臨床分離株中的93.9％，拉替拉韋的FC ≤ 10。
體內(nèi)耐藥:未接受過(guò)整合酶抑制劑治療的患者
在未接受過(guò)治療的受試者(SPRING-1、SPRING-2 、SINGLE和FLAMINGO研究) 中，多替拉韋50 mg每日一次給藥，沒(méi)有分離出INI耐藥突變或治療后出現(xiàn)的NRTI背景治療耐藥。在接受過(guò)治療(但未接受過(guò)整合酶)的患者(在多替拉韋組n=354)中開(kāi)展了SAILING研究，第48周在接受多替拉韋出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的17例受試者中，4例觀察到治療后出現(xiàn)的整合酶耐藥性。在這4例受試者中，2例受試者具有獨(dú)特的R263K整合酶取代，最大FC為1.93，1例受試者具有多態(tài)性V151V/I整合酶取代，最大FC為0.92，1例患者先前存在整合酶突變并且推測(cè)接受過(guò)整合酶治療或通過(guò)傳播感染過(guò)耐整合酶的病毒(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)] )。
體內(nèi)耐藥:對(duì)整合酶抑制劑耐藥的患者
VIKING-3檢查了多替拉韋(加優(yōu)化背景療法)用于存在INI耐藥的受試者。在24周內(nèi)36例受試者(36/183) 出現(xiàn)了方案所定義的病毒學(xué)失敗。在這些受試者中，32例受試者具有成對(duì)基線和PDVF耐藥數(shù)據(jù)用于分析，17/32例 (53％) 受試者在治療后出現(xiàn)突變。治療后出現(xiàn)的突變和觀察到的突變混合體為L(zhǎng)74UM (n=1)、E92Q (n=2) 、T97A (n=9)、E138K/A (n=8)、G140S (n=2)、Y143H (n=1) 、S147G (n=1) 、Q148H/K/R (n=4) 、N155H (n=1)和E157E/Q(n=1)。治療后病毒出現(xiàn)突變的17例患者中，14例在基線或者既往攜帶Q148途徑的病毒。另有5例受試者在第24周和第48周之間出現(xiàn)了PDVF,其中2例受試者治療中出現(xiàn)突變。觀察到的治療中突變或混合突變是L741 (n= 1)和N155H (n=2)。
對(duì)心電圖的影響
在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，42例健 康受試者以隨機(jī)的順序接受安慰劑、多替拉韋250 mg懸液(暴露水,平約為穩(wěn)態(tài)時(shí)每日-次50 mg劑量的3倍)和莫西沙星(400 mg,陽(yáng)性對(duì)照)單次口服給藥。給藥后24小時(shí)期間，多替拉韋沒(méi)有延長(zhǎng)QTc間期。經(jīng)基線值和安慰劑調(diào)整后，基于Fridericia校正法的最大平均QTc變化(QTCF) 為1.99毫秒(單側(cè)95％CI上限: 4.53毫秒)。
對(duì)腎功能的影響
在一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、3組、平行、安慰劑對(duì)照研究中，納入37例健康受試者，接受多替拉韋50 mg每日一次給藥(n=6) ，多替拉韋50 mg每日兩次給藥(n=13) 或安慰劑每日一次給藥(n=12) ，連續(xù)14天， 使用碘海醇作為探針評(píng)價(jià)多替拉韋對(duì)血清肌酐清除(CrCI) 和腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，使用對(duì)氨基馬尿酸鹽(PAH)作為探針評(píng)價(jià)有效腎血漿流量(ERPF) 。在治療的第周觀察到多替拉韋CrCI(發(fā)生中等程度下降，這與臨床研究觀察結(jié)果一致。這些數(shù)據(jù)支持體外研究結(jié)果。體外研究提示，在臨床研究中觀察到的肌酐小幅增加是由于對(duì)近端腎小管中有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (QCT2)的非病理性抑制，因?yàn)镺CT2可介導(dǎo)腎小管的肌酐分泌。
毒理研究
遺傳毒性
多替拉韋Ames試驗(yàn)。小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，多替拉韋劑量達(dá)1000 mg/kg/天時(shí)未見(jiàn)對(duì)交配和生育力的影響。該劑量下的暴露量約為推薦劑量(50 mg每天兩次)下人體暴露量的24倍。
大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6至17天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量達(dá)1000 mg/kg/天，未見(jiàn)母體毒性、發(fā)育毒性或致畸作用(以AUC計(jì)，該劑量下的暴露量約為推薦劑量(50 mg每天兩次)下人體暴露量的27倍)。
免胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠兔于妊娠第6至18天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量達(dá)100 mg/kg/天，未見(jiàn)發(fā)育毒性或致畸作用(以AUC計(jì)，該劑量下的暴露量約為推薦劑量下(50 mg每天兩次)人體暴露量的0.4倍)。劑量為1000 mg/kg/天時(shí)，兔中可見(jiàn)母體毒性(攝食量下降，缺乏/無(wú)糞便/尿，體重增量減少)。
致癌性
小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中,小鼠中最高劑量為500 mg/kg,大鼠為50 mg/kg。最高劑量下，小鼠中未見(jiàn)藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量(AUC) 約為推薦劑量(50 mg每天兩次)下人體暴露量的14倍。
最高劑量下，大鼠中未見(jiàn)藥物相關(guān)腫瘤的發(fā)生率增加，該劑量下雄性和雌性動(dòng)物的多替拉韋暴露量(AUC)分別約為推薦劑量下(50 mg每天兩次)人體暴露量的10倍和15倍。
重復(fù)給藥毒性
在大鼠(達(dá)26周)和猴(達(dá)28周)中，當(dāng)經(jīng)口給藥產(chǎn)生的全身暴露量以AUC計(jì)分別約為推薦劑量(50 mg每天兩次)下人體暴露量的21和0.82倍時(shí)，主要影響為胃腸不耐受或刺激。按體重50kg的受試者計(jì)，在相當(dāng)于人推薦劑量按mg/kg計(jì)15倍時(shí)或按mg/m?計(jì)相當(dāng)于人體劑量(50 mg每天兩次) 5倍時(shí)，猴出現(xiàn)胃腸不耐受。

在健康和感染HIV的受試者中，多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。多替拉韋的PK變異性為低至中度。在健康受試者I期研究中，AUC和Cmax的受試者間CVb％范圍約為20％至40％，Cr為30％至65％。在HIV感染的受試者中，多替拉韋的受試者間PK變異性高于健康受試者。受試者內(nèi)變異性(CVw％)低于受試者間變異性。
吸收
口服給藥之后，多替拉韋被快速吸收，在片劑給藥之后，平均Tmax為2至3小時(shí)。多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)線性取決于劑量和劑型。-般而言， 在片劑口服給藥之后，在2至l00mg時(shí)，多替拉韋表現(xiàn)出非線性藥代動(dòng)力學(xué)，血漿暴露水平的增加比例小于劑量增加比例:但是在25mg至50mg之間，多替拉韋的暴露水平與劑量成比例。
飯前飯后服用多替拉韋均可。食物可增加多替拉韋的吸收程度并減慢吸收速率。多替拉韋的生物利用度取決于膳食含量:低、中和高脂肪膳食分別使多替拉韋的AUCox)增加33％、41％和66％，使Cmax 增加46％，52％和67％， 并將Tmax 從空腹?fàn)顟B(tài)下的2小時(shí)分別延長(zhǎng)至3，4和5小時(shí)。這些增加不具有臨床意義。
尚未確定多替拉韋的絕對(duì)生物利用度。
分布:
基于體外數(shù)據(jù)，多替拉韋與人血漿蛋白高度結(jié)合(約99.3％)。表觀分布容積估計(jì)值(在口服混懸液之后，Vd/F)為12.5L。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合不受濃度影響。全與血漿的藥物相關(guān)性 放射性濃度比值在0.441 至0.535之間，表明放射性與血細(xì)胞成分的結(jié)合程度極低。在健康受試者、中度肝損害受試者、重度腎損害受試者和HIV-1感染的患者血漿中,多替拉韋的游離分?jǐn)?shù)分別約為0.2至1.1％, 0.4至0.5％, 0.8至1.0％和0.5％。
多替拉韋存在于腦脊髓液(CSF)中。在12例接受多替拉韋聯(lián)合阿巴卡韋/拉米夫定(3TC)方案16周的初治受試者中，CSF中的多替拉韋平均濃度在第2周和第16周分別為15.4 ng/mL和12.6 ng/mL，范圍為3.7至23.2 ng/mL (與未結(jié)合的血漿濃度相當(dāng))。多替拉韋的CSF與血漿濃度比值范圍為0.11％至2.04％。CSF中的多替拉韋濃度超過(guò)ICso，支持CSF HIV-1 RNA從基線到治療2周和16周之后的中位下降2.2log和3.4log (見(jiàn)[藥理毒理]藥效學(xué))。
多替拉韋存在于女性和男性的生殖道中。宮頸陰道液體、宮頸組織和陰道組織中，AUC為穩(wěn)態(tài)時(shí)相應(yīng)血n漿AUC的6％至10％。精液和直腸組織中的AUC分別為穩(wěn)態(tài)時(shí)相應(yīng)血漿AUC的7％和17％。
代謝
多替拉韋主要通過(guò)UGT1A1代謝，少量通過(guò)CYP3A代謝(在人體物質(zhì)平衡研究中占總給藥劑量的9.7％)。多替拉韋是血漿中的主要循環(huán)化合物;原型藥的腎臟消除率很低(<劑量的1％)?？偪诜┝康?3％以原型通過(guò)糞便排泄。尚不清楚是否這全部或部分是由未吸收的藥物或葡萄醛酸結(jié)合物的膽汁排泄所引起，葡萄糖醛酸結(jié)合物可在腸腔中進(jìn)一步降解形成母體化合物。總口服劑量的31％通過(guò)尿液排泄，表現(xiàn)為多替拉韋的醚葡糖苷酸(總劑量的18.9％)、N-脫烷基化代謝物(總劑量的3.6％)和芐基碳氧化所形成的代謝物( 總劑量的3.0％)。
消除
多替拉韋的消除半衰期約為14小時(shí)，表觀清除率(CLF)為0.56 L小時(shí)。
特殊患者人群:
兒童
在23例12至18歲、接受過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、感染HIV-1的兒童和青少年中開(kāi)展了一項(xiàng)兒科研究，對(duì)10例兒童開(kāi)展了多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示在接受多替拉韋50mg每日一次給藥的兒童受試者中，多替拉韋暴露水平與在接受多替拉韋50mg每日一次給藥的成人相當(dāng)(見(jiàn)表7)。
一名體重為37?kg的患者每日一次服用35?mg。?
老年患者?
使用感染HIV-1的成人數(shù)據(jù)開(kāi)展了多替拉韋群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果顯示年齡
對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒(méi)有臨床意義。?
在>65歲的受試者中，多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。?
腎損害?
多替拉韋的次要消除途徑為原藥形式經(jīng)腎臟清除。在重度腎損害（CrCl?肝損害?
多替拉韋主要通過(guò)肝臟代謝和消除。在一項(xiàng)比較8例中度肝損害（Child-Pugh?B類(lèi)）與8例對(duì)應(yīng)健康成人對(duì)照的研究中，在兩組之間，多替拉韋50?mg單次給藥的暴露水平相似。輕度至中度肝損害的患者不需要調(diào)整劑量。尚未研究重度肝損害對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。?
藥物代謝酶的多態(tài)性?
尚無(wú)證據(jù)顯示常見(jiàn)的藥物代謝酶多態(tài)性對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的改變會(huì)達(dá)到具有臨床意義的程度。使用健康受試者臨床研究采集的藥物基因組學(xué)樣本開(kāi)展了一項(xiàng)薈萃分析，與攜帶UGT1A1正常代謝基因型的受試者相比（n=41），在攜帶多替拉韋弱代謝基因型的受試者中（n=7），多替拉韋的清除率低32％，AUC升高46％。CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的多態(tài)性與多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)差異無(wú)關(guān)。?
性別?
基于健康受試者研究（男性n=17，女性n=24）中所獲得的數(shù)據(jù)，在健康女性受試者中，多替拉韋暴露水平稍高于男性（~20％）。使用來(lái)自2b期和3期成人試驗(yàn)的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)展了群體PK分析，結(jié)果顯示性別對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒(méi)有臨床意義。?
種族?
使用來(lái)自IIb期和III期成人試驗(yàn)的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)展了群體PK分析，結(jié)果顯示種族對(duì)于多替拉韋暴露水平的影響沒(méi)有臨床意義。日本受試者單次口服多替拉韋后，藥代動(dòng)力學(xué)與西方（美國(guó)）受試者中觀察到的結(jié)果相似。?
合并感染乙肝或丙肝?
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，合并感染丙肝對(duì)于多替拉韋暴露水平的影響沒(méi)有臨床意義。關(guān)于合并感染乙肝的受試者，數(shù)據(jù)有限。