成人 精神分裂癥： 奧氮平的建議起始劑量為 10 mg/天，每日一次。 躁狂發(fā)作： 單獨用藥時起始劑量為15 mg，聯(lián)合治療中 10 mg，一日一次。 預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)： 推薦起始劑量為 10 mg/日。對于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的持續(xù)治療劑量同前。對于新發(fā)躁狂，混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療(需要時劑量適當(dāng)調(diào)整)，同時根據(jù)臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。 在精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相情感障礙的預(yù)防治療過程中，可根據(jù)個體臨床狀況不同，在 5-20 mg/日的范圍內(nèi)相應(yīng)調(diào)整每日劑量。建議僅在適當(dāng)?shù)呐R床再評估后方可使用超過推薦劑量的藥物，且加藥間隔不少于 24 小時。奧氮平給藥不用考慮進(jìn)食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時應(yīng)逐漸減少劑量。 腎臟和/或肝臟功能損害的患者： 對這類患者應(yīng)考慮使用較低的起始劑量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬變、Child-Pugh 分級為 A 或 B 級)的患者初始劑量應(yīng)為 5 mg，并應(yīng)慎重加量。 女性患者與男性相比： 女性患者的起始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。 非吸煙患者與吸煙患者相比： 非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。 當(dāng)有不止一個減緩代謝的因素(女性、年老、非吸煙)出現(xiàn)時，應(yīng)考慮降低起始劑量。需要增加劑量時也應(yīng)該謹(jǐn)慎。

在成人臨床試驗中，與奧氮平有關(guān)的很常見( ≥ 10％)的不良反應(yīng)僅有瞌睡和體重增加。在奧氮平治療的病人中，34％ 出現(xiàn)血漿催乳素濃度升高，但是這些升高輕微而短暫(終點的均值不超過正常上限，而且與安慰劑的差異沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性)，罕見有相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如男子乳腺發(fā)育、乳溢和乳房增大)。在大多數(shù)病人中，不用停止治療，催乳素水平即回到正常范圍。 在成人臨床試驗中，與奧氮平有關(guān)的常見(＜10％， ≥ 1％)的不良反應(yīng)包括頭暈、無力、靜坐不能、食欲增強、外周性水腫、直立性低血壓、口干和便秘。偶爾可見肝臟轉(zhuǎn)氨酶 ALT/SGPT 和 AST/SGOT 短暫的、沒有癥狀的升高。在臨床試驗中，隨機血糖水平基線值 ≤ 140 mg/dL 的病人中，可偶爾見到隨機血糖水平 ≥ 200 mg/dL(提示可能有糖尿病)以及隨機血糖水平 ≥ 160 mg/dL 但 ＜ 200 mg/dL(提示可能有高血糖癥)的現(xiàn)象。 在最長 12 周的成人臨床試驗中，奧氮平治療組的病人空腹甘油三酯平均增加 22 mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少 7 mg/dL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在奧氮平組，8.1％ 患者從正常變?yōu)樯?，而安慰劑組為 3.0％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 空腹總膽固醇，奧氮平治療組的病人平均增加 6 mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少 7 mg/dL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在奧氮平組，2.8％ 的患者從正常變?yōu)樯?，而安慰劑組為 1.6％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 空腹 LDL 膽固醇，奧氮平治療組的病人平均增加 4 mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少 5 mg/dL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在檢驗值從正常變?yōu)樯叩牟∪吮壤?，奧氮平治療組與安慰劑治療組沒有差異。 空腹 HDL 膽固醇，奧氮平治療組與安慰劑治療組之間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。 在安慰劑對照的青少年(年齡 13-17 歲)試驗中，空腹血脂的結(jié)果與成人試驗類似。 偶爾見到無癥狀的嗜酸粒細(xì)胞增多。 特殊人群的不良反應(yīng)：在患有癡呆相關(guān)精神病的老年病人的臨床試驗中，與奧氮平有關(guān)的常見的不良反應(yīng)( ≥ 10％)有異常步態(tài)和跌倒，與使用奧氮平有關(guān)的常見(＜10％ 并 ≥ 1％)的不良反應(yīng)有尿失禁和肺炎。在患有帕金森病相關(guān)的藥源性(多巴胺激動劑)精神病患者的臨床試驗中，常見帕金森癥狀加重的報告，而且多于安慰劑組。另外，幻覺的報告也很常見，而且多于安慰組。在這些試驗中，研究開始之前要求病人將抗帕金森病藥(多巴胺激動劑)穩(wěn)定在最低有效劑量，在整個研究期間維持劑量不變。奧氮平的起始劑量為 2.5 mg/日，根據(jù)研究者的判斷遞增至最高 15 mg/日。 下表總結(jié)了在口服和肌肉注射的臨床試驗以及上市后使用中出現(xiàn)的主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率。頻率 1 采用臨床試驗數(shù)據(jù)庫中的測定值進(jìn)行評估。 2 從臨床試驗數(shù)據(jù)庫中確定不良事件。 3 從自發(fā)的上市后監(jiān)測中確定不良事件。 4 COSTART 術(shù)語是糖尿病性酸中毒。 5 COSTART 術(shù)語是高脂血癥。 6 如過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、瘙癢癥或蕁麻疹。 7 如出汗、惡心或嘔吐。 8 隨機膽固醇水平 ≥ 240 mg/dL 及隨機甘油三酯水平 ≥ 1000 mg/dL 的報道非常罕見。 9 在一項為期 8 周的隨機、雙盲、固定劑量研究中，在精神分裂癥或分裂情感障礙病人中比較了口服奧氮平 10、20 和 40 mg/日三種劑量，結(jié)果三個劑量組均發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。 10 數(shù)值高于安慰劑組，但是沒有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然沒有長期的安慰劑對照空腹膽固醇數(shù)據(jù)，但是有少量非空腹數(shù)據(jù)(奧氮平 N = 52(17.3％)比安慰劑 N = 17(5.9％))。 11 在精神分裂癥病人中進(jìn)行為期 24 周的固定劑量研究，比較了雙羥萘酸奧氮平 150 mg/2wk、405 mg/4wk 和 300 mg/2wk，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各劑量組之間存在有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。 在以奧氮平治療的青少年病人中，發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)種類與成年病人中所見類似。下表總結(jié)了主要不良藥物反應(yīng)術(shù)語及其僅在青少年病人(13-17 歲)臨床試驗期間出現(xiàn)的頻率。 青少年病人(年齡 13-17 歲)中其他核心藥物不良反應(yīng)及其發(fā)生率頻率 1 = 給出的部分藥物不良反應(yīng)(MedDRA)術(shù)語，包括睡眠過多、昏睡、鎮(zhèn)靜、嗜睡。 2 = 變量參考范圍： 低 高 女 13 ≤ 17.999 6 34(U/L) 男 13 ≤ 17.999 6 43(U/L) 3 = 變量參考范圍： 低 高 女 13 ≤ 17.999 10 40(U/L) 男 13 ≤ 17.999 10 40(U/L) 4 = 變量參考范圍： 低 高 女 13 ≤ 17.999 3 21(U/L) 男 13 ≤ 17.999 3 21(U/L) 5 = 變量參考范圍： 低 高 女 13 ≤ 17.999 0 33(U/L) 男 13 ≤ 17.999 0 51(U/L) 6 = 根據(jù) Wiedemann 和 Jonetz-Mentzel(1993)發(fā)表的催乳素參考范圍： 女：12-14 歲：2.52-16.90 ng/mL 14-19 歲：4.20-39.00 ng/mL 男：12-14 歲：2.84-24.00 ng/mL 14-19 歲：2.76-16.10 ng/mL 7 = 平均暴露時間為 4 周 8 = 平均暴露時間為 19 周 下表總結(jié)了僅在阿爾茲海默型癡呆病人臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的其他主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率 下表總結(jié)了僅在帕金森病相關(guān)的藥源性(多巴胺激動劑)精神病病人臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的其他核心藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率 1 COSTART 術(shù)語為錐體外系綜合征。 下表總結(jié)了僅以奧氮平合并鋰鹽或丙戊酸鹽治療的雙相躁狂病人臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的其他主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率

警告： 增加老年癡呆型精神病患者的死亡風(fēng)險； 老年癡呆型精神病患者服用非典型抗精神病藥，與安慰劑組相比，可明顯提高死亡危險性。奧氮平未獲準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者(見黑框警告)。 據(jù)報道，在癡呆相關(guān)精神病老年患者進(jìn)行的臨床試驗，奧氮平治療組的死亡率顯著高于安慰劑組(分別為 3.5％ 和 1.5％)。 腦血管不良事件(CVAE)包括卒中—在奧氮平用于治療癡呆相關(guān)精神病老年患者的臨床試驗中報告了腦血管不良事件(如卒中、短暫腦缺血發(fā)作)和死亡。在安慰劑對照試驗中，接受奧氮平治療患者的腦血管不良事件發(fā)生率明顯高于安慰劑治療組。奧氮平未獲準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者。 自殺： 精神分裂癥和雙相Ⅰ型障礙患者本身就存在自殺企圖的可能性。在藥物治療期間，應(yīng)對高風(fēng)險患者進(jìn)行密切監(jiān)視。為了降低藥物過量的風(fēng)險，奧氮平應(yīng)盡量采用能獲得滿意療效的最低劑量。 抗精神病藥惡性綜合征(NMS)： 抗精神病藥惡性綜合征(NMS)，是一種復(fù)雜的、可致生命危險的綜合征，已經(jīng)在抗精神病藥物治療中有報告，其中包括奧氮平。NMS 的臨床表現(xiàn)為高燒，肌肉僵直，精神狀態(tài)改變和自主不穩(wěn)定性的證據(jù)(脈搏和血壓不規(guī)則，心動過速，多汗和心律失常)。其它征象可包括肌酸磷酸激酶升高，肌球蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎功能衰竭。 抗精神病藥惡性綜合征的處理包括：(1)立即停止服用抗精神病藥和其他非必需藥物的治療；(2)加強對癥治療和臨床監(jiān)測；(3)對其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對不嚴(yán)重的抗精神病藥惡性綜合征是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識。 抗精神病藥惡性綜合征恢復(fù)后，如患者仍需抗精神病藥治療，選擇藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，以防復(fù)發(fā)。 高血糖： 糖尿病患者或血糖升高至正常上限(空腹血糖 100-126 mg/dL，非空腹血糖 140-200 mg/dL)的患者，應(yīng)考慮奧氮平治療的風(fēng)險和受益。接受奧氮平治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血糖控制情況，在開始治療時測定空腹血糖，并在治療期間定期測定，并應(yīng)注意監(jiān)測高血糖的癥狀，包括煩渴，多尿，多食，虛弱。部分患者停用奧氮平后高血糖癥緩解，部分患者仍需繼續(xù)抗糖尿病治療。 據(jù)報道在部分接受奧氮平治療的患者中高血糖癥極嚴(yán)重，并伴有酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥患者中糖尿病風(fēng)險的增加，以及一般人群中糖尿病發(fā)病率的逐漸增加，使奧氮平治療與血糖異常的相關(guān)性評價復(fù)雜化。流行病學(xué)研究提示，接受非典型抗精神病藥物(包括奧氮平)治療的患者，治療引起的急性高血糖相關(guān)性不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。 據(jù)報道在一項抗精神病藥物治療效應(yīng)的臨床研究(CATIE)的 1 期中，接受奧氮平治療的患者(平均暴露 9.2 月)，已經(jīng)觀察到平均血糖升高。與基線值比較，血清葡萄糖(空腹和非空腹樣品)的最大增高值平均為 15.0 mg/dL。 在一項健康志愿者研究中，接受奧氮平治療 3 周的受試者(N = 22)，空腹血糖自基線的平均升高為 2.3 mg/dL。安慰劑治療的受試者(N = 19)，空腹血糖自基線的平均升高為 0.34 mg/dL。 成人患者接受奧氮平單藥治療：在 5 項安慰劑對照研究中，成人患者接受奧氮平單藥治療的中位數(shù)治療持續(xù)時間大約 3 周，奧氮平治療組與安慰劑治療組比較，空腹血糖平均變化較大(2.76 mg/dL 與 0.17 mg/dL)。在已有血糖異常證據(jù)的患者(診斷為糖尿病或相關(guān)不良反應(yīng)的患者，接受抗糖尿病藥物治療的患者，基線隨機葡萄糖水平 ≥ 200 mg/dL 的患者，和/或基線空腹血糖 ≥ 126 mg/dL 的患者)中，奧氮平???療組與安慰劑治療組比較，平均變化的差異較大。奧氮平治療組患者 HbA1c 較基線平均升高 0.04％(中位數(shù)暴露 21 天)，安慰劑治療組受試者 HbA1c 較基線平均降低 0.06％(中位數(shù)暴露 17 天)。 在 8 項安慰劑對照研究中(中位數(shù)治療暴露 4-5 周)，6.1％ 的奧氮平治療受試者(N = 855)出現(xiàn)藥物引起的尿糖陽性，安慰劑治療受試者(N = 599)為 2.8％。 高脂血癥： 在為期 12 周的臨床試驗中，與安慰劑治療組患者比較，奧氮平治療的患者空腹總膽固醇、LDL 膽固醇和甘油三酯濃度均值增加更大。 沒有基線血脂失調(diào)證據(jù)的患者空腹脂值(總膽固醇、LDL 膽固醇和甘油三酯)更大。 關(guān)于空腹 HDL 膽固醇，奧氮平治療患者與安慰劑治療患者之間未觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。 在長期臨床試驗(至少 48 周)中，總膽固醇、LDL 膽固醇或甘油三酯變化從正常或臨界水平變化到高水平的病人比例，或 HDL 膽固醇變化從正常或臨界水平變化到低水平的病人比例，均大于短期臨床試驗。在一項完成 12 個月治療的病人分析中，約 4-6 個月后平均非空腹總膽固醇沒有進(jìn)一步增加。 體重增加： 在臨床試驗中，奧氮平治療的患者體重均值增加大于安慰劑治療組的患者。所有基線體重指數(shù)(BMI)分類中均觀察到臨床顯著的體重增加。 在長期臨床試驗(至少 48 周)中，體重增加程度和奧氮平治療組病人體重臨床顯著性增加的比例均高于短期臨床試驗。長期用藥時，體重較基線增加超過 25％ 者很常見( ≥ 10％)。 在開始奧氮平治療前，應(yīng)考慮到體重增加的可能性。接受奧氮平治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測體重。 遲發(fā)性運動障礙： 應(yīng)用抗精神病藥治療可導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙，為一種不可逆、不自主的運動功能障礙，老年人，尤其是老年女性易于發(fā)生。遲發(fā)性運動障礙的危險性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，而且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時，也可發(fā)生遲發(fā)性運動障礙，甚至在停止治療后也會出現(xiàn)。 盡管遲發(fā)性運動障礙在停止抗精神病治療后可部分或完全緩解，但尚無有效的治療方法?？咕癫≈委煴旧砜梢种?或部分抑制)此綜合征的體征和癥狀，因此可能掩蓋病程。抑制癥狀對該綜合征長期病程的影響尚不了解。 基于上述考慮，在給予奧氮平時，必須使遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率降低到最小。長期抗精神病治療通常應(yīng)用于：(1)已知對抗精神病藥物有效的慢性精神病患者，和(2)對于這些患者，缺乏合適的可選擇的、同等有效且危險性較低的治療。對于確實需要長期治療的患者，應(yīng)尋求產(chǎn)生滿意臨床反應(yīng)的最低劑量和最短療程。應(yīng)定期再評價繼續(xù)治療的需求。 接受奧氮平治療的患者，如果出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。但是盡管存在這一綜合征，部分患者仍可能需要奧氮平治療。 體位性低血壓： 奧氮平可誘發(fā)體位性低血壓，伴有頭暈，心動過速，心動過緩，在部分患者中，還伴有暈厥，特別是在最初的劑量滴定階段，可能是其α1-腎上腺素受體拮抗特性的反應(yīng)。 口服奧氮平治療時，可以 5 mg 每日一次開始給藥，將體位性低血壓和暈厥的風(fēng)險降至最低。如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)考慮更緩慢的劑量滴定方法。 在肌內(nèi)注射奧氮平的臨床試驗中，已有低血壓、心動過緩伴有或不伴有低血壓、心動過速和暈厥的報告。在肌內(nèi)注射奧氮平治療時，如果在注射后出現(xiàn)昏昏欲睡或頭暈，患者應(yīng)保持斜臥，直到檢查證明沒有出現(xiàn)體位性低血壓，心動過緩和/或通氣不足。 對于已知心血管疾病(心肌梗死或缺血，心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、腦血管疾病、低血???易患體質(zhì)(脫水，血容量不足，或抗高血壓藥物治療)的患者，應(yīng)特別慎用奧氮平。暈厥、低血壓和/或心動過緩的出現(xiàn)，可增加低血壓易患體質(zhì)患者的風(fēng)險。 接受其它可誘發(fā)低血壓、心動過緩、呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的藥物治療的患者應(yīng)慎重。尚未對肌內(nèi)注射奧氮平伴隨腸外使用苯二氮卓類藥物進(jìn)行研究，因此不推薦。如果考慮肌內(nèi)注射奧氮平伴隨腸外使用苯二氮卓類藥物，建議認(rèn)真評價過度鎮(zhèn)靜和心肺抑制的臨床狀態(tài)。 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥： 在臨床試驗和/或上市后經(jīng)驗中，已有報告認(rèn)為白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少事件與抗精神病藥物暫時相關(guān)，包括奧氮平。也有粒細(xì)胞缺乏癥的報告。 白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險因素，包括已有白細(xì)胞計數(shù)(WBC)偏低和藥物誘發(fā)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史。具有臨床顯著性 WBC 偏低或藥物誘發(fā)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史的患者，應(yīng)在治療的最初數(shù)月，頻繁監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)(CBC)，當(dāng)出現(xiàn)有臨床意義的 WBC 下降的最初征象又沒有其它原因解釋時，應(yīng)考慮停用奧氮平。 對于有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少的患者，應(yīng)密切監(jiān)測發(fā)熱或其它感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)此類癥狀或體征，立刻進(jìn)行治療。出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對數(shù) ＜ 1000/mm3)的患者，應(yīng)停用奧氮平，并隨訪 WBC，直到恢復(fù)。 吞咽困難： 應(yīng)用抗精神病藥物與食管運動功能障礙和誤吸有關(guān)。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默氏病患者的主要發(fā)病和死亡原因。奧氮平?jīng)]有被批準(zhǔn)用于阿爾茨海默氏病患者的治療。 癲癇發(fā)作： 在上市前評價階段，癲癇發(fā)作出現(xiàn)于 0.9％(22/2500)的奧氮平治療患者。具有癲癇發(fā)作史的患者，或癲癇發(fā)作閾值降低的患者，如阿爾茨海默氏病患者應(yīng)慎用奧氮平。65 歲或以上患者，癲癇發(fā)作閾值降低的情況增加。 認(rèn)知和運動損害的加重： 嗜睡是奧氮平治療中經(jīng)常報告的不良反應(yīng)，奧氮平治療組患者的發(fā)生率為 26％，安慰劑治療組為 15％。這些不良反應(yīng)還具有劑量相關(guān)性。在上市前數(shù)據(jù)庫中，嗜睡導(dǎo)致了 0.4％(9/2500)的患者停藥。 鑒于奧氮平可能損害判斷、思維或運動技巧，患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作危險機械，包括汽車，直到確證奧氮平治療無不良影響。 體溫調(diào)節(jié): 抗精神病藥物可導(dǎo)致軀體降低體溫的能力下降。暴露于導(dǎo)致體溫增高環(huán)境的患者，如劇烈活動、高熱暴露、伴隨使用抗膽堿藥物或脫水患者。應(yīng)慎用奧氮平。 合并疾病患者用藥： 在合并存在某些全身疾病的患者中，使用奧氮平的臨床經(jīng)驗有限。 體外研究顯示奧氮平具有蕈毒堿樣受體親和性。在奧氮平的上市前臨床試驗中，觀察到便秘，口干和心動過速，這些不良反應(yīng)很可能都與抗膽堿能作用有關(guān)。此類不良反應(yīng)通常不是奧氮平停藥的原因，但具有臨床意義的前列腺肥大、窄角型青光眼、麻痹性腸梗阻或相關(guān)情況的患者應(yīng)慎用奧氮平治療。 在癡呆相關(guān)精神病老年患者中進(jìn)行的 5 項安慰劑對照的奧氮平研究中(n = 1184)，奧氮平治療患者報告了下列治療急性不良反應(yīng)，發(fā)生率至少 2％，顯著高于安慰劑治療組患者：跌倒、嗜睡、周圍性水腫、步態(tài)異常、尿失禁、昏睡、體重增加、衰弱、發(fā)熱、肺炎、口干和幻視。因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的百分比，奧氮平治療組高于安慰劑組(13％ 與 7％)。接受奧氮平治療的癡呆相關(guān)精神病老年患者，死亡風(fēng)險高于安慰劑治療組。奧氮平未被批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。 尚未在心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中對奧氮平進(jìn)行評價。在上市前臨床試驗中???診斷為這些疾病的患者被排除在外。由于使用奧氮平有導(dǎo)致體位性低血壓的風(fēng)險，對心臟病患者應(yīng)密切監(jiān)測。 高催乳素血癥： 與其它多巴胺 D2受體拮抗藥物類似，奧氮平可升高催乳素水平，且在長期用藥期間維持輕度增高。高催乳素血癥可抑制下丘腦 GnRH，減少垂體促性腺激素分泌。通過損害生殖腺甾體的生成抑制女性和男性患者的生殖功能。接受升高催乳素化合物治療的患者，已經(jīng)報告的不良反應(yīng)有乳溢、閉經(jīng)、男子乳房發(fā)育和陽痿。伴有性功能減退的長期高催乳素血癥，可降低女性和男性受試者的骨密度。 組織培養(yǎng)實驗提示，大約 1/3 的人類乳腺癌在體外為催乳素依賴性，具有既往乳腺癌診斷的患者，如果計劃采用這些藥物治療，這是一個潛在的重要因素。迄今進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究，均不能得出此類藥物長期使用與人類腫瘤發(fā)生之間的相關(guān)性；已有的證據(jù)非常有限，目前不能得出結(jié)論。 在臨床研究中，34％ 接受奧氮平治療的成人患者、13.1％ 接受安慰劑治療的患者，血漿催乳素濃度升高。在包括 8136 例奧氮平治療患者的臨床研究的匯總分析中，已經(jīng)報告潛在相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如乳溢(14/8136；0.2％)，男子乳房發(fā)育(8/4896；0.2％ 的男性)，和乳腺增大(2/3240；0.06％ 的女性)。 聯(lián)用氟西汀、鋰制劑或 2-丙基戊酸鈉： 奧氮平聯(lián)用氟西汀時，醫(yī)師應(yīng)參考氟西汀藥品說明書的警告和注意事項部分。奧氮平聯(lián)用鋰制劑或 2-丙戊酸鈉時，醫(yī)師應(yīng)參考鋰制劑或 2-丙戊酸鈉藥品說明書的警告和注意事項部分。 實驗室檢查： 建議在治療開始時，監(jiān)測空腹血糖和血脂，并在治療期間定期監(jiān)測。

奧氮平聯(lián)用其它藥物的風(fēng)險，尚未在系統(tǒng)研究中進(jìn)行充分評價。 其它藥物對奧氮平的影響： 安定：與奧氮平聯(lián)用時，可加重奧氮平使用中觀察到的體位性低血壓。 西咪替丁和抗酸藥：單次給予西咪替丁(800 mg)或含鋁和鎂的抗酸藥，不影響奧氮平的口服生物利用度。 CYP1A2誘導(dǎo)劑-卡馬西平治療(200 mg bid)：可使奧氮平的清除增加大約 50％。這種增加很可能是由于卡馬西平是一種強效 CYP1A2 誘導(dǎo)劑。較高劑量的卡馬西平可導(dǎo)致奧氮平清除的進(jìn)一步增加。 酒精-乙醇(45 mg/70 kg單次給藥)：不影響奧氮平的藥代動力學(xué)。酒精(即乙醇)與奧氮平聯(lián)用時，可加重奧氮平使用中觀察到的體位性低血壓。 CYP1A2抑制劑 氟伏沙明：氟伏沙明是一種 CYP1A2 抑制劑，可降低奧氮平的清除。氟伏沙明給藥后，女性非吸煙者奧氮平的 Cmax升高 54％，男性吸煙者的 Cmax升高 77％。奧氮平 AUC 的平均升高分別為 52％ 和 108％。合用氟伏沙明治療的患者，應(yīng)考慮降低奧氮平的劑量。 CYP2D6抑制劑 氟西?。悍魍?60 mg 單次給藥或 60 mg/日共 8 天)導(dǎo)致奧氮平最高濃度的小幅升高(平均 16％)，和奧氮平清除的小幅降低(平均 16％)。與個體之間的總體變異度比較，這一因素的影響幅度較小，因此不常規(guī)推薦劑量調(diào)整。奧氮平聯(lián)用氟西汀時，還請參考 Symbyax 藥品說明書的藥物相互作用部分。 華法令-華法令(20 mg 單次給藥)不影響奧氮平的藥代動力學(xué)。 CYP1A2或葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑-聯(lián)用利福平可增加奧氮平的清除。 活性炭-聯(lián)用活性炭(1 g)可降低口服奧氮平的 Cmax和 AUC 大約 60％。鑒于在給藥后 6 小時奧氮平仍未達(dá)到血藥濃度峰值，活性炭可能是奧氮平過量的有用處理措施。 奧氮平對其它藥物的影響： CNS作用藥物-鑒于奧氮平的原發(fā)性 CNS 效應(yīng)，當(dāng)奧氮平聯(lián)用其它中樞作用藥物和酒精時，應(yīng)慎用。 抗高血壓藥物-由于奧氮平具有誘發(fā)低血壓的潛能，可加強某些抗高血壓藥物的作用。 左旋多巴和多巴胺激動劑-奧氮平可拮抗左旋多巴和多巴胺激動劑的效應(yīng)。 勞拉西泮(IM)-在肌內(nèi)注射奧氮平(5 mg)后 1 小時，肌內(nèi)注射勞拉西泮(2 mg)，對奧氮平，未結(jié)合勞拉西泮或總勞拉西泮的藥代動力學(xué)沒有顯著性影響。但肌內(nèi)注射勞拉西泮與肌內(nèi)注射奧氮平的這種聯(lián)用，可加重每種藥物單用時觀察到的嗜睡。 鋰制劑-奧氮平多次給藥(10 mg，共 8 天)不影響鋰制劑的動力學(xué)。因此，聯(lián)用奧氮平時，不需要調(diào)整鋰制劑量。 2-丙戊酸鈉-奧氮平(每日 10 mg，共 2 周)不影響 2-丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。聯(lián)用奧氮平時，不需要調(diào)整 2-丙戊酸鈉劑量。 奧氮平對藥物代謝酶的影響-采用人類肝臟微粒體進(jìn)行的體外研究提示，奧氮平很少影響 CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A。因此，奧氮平不大可能對這些酶介導(dǎo)的藥物造成有臨床意義的重要影響。 丙咪嗪-單次給予奧氮平不影響丙咪嗪及其活性代謝物脫甲丙咪嗪的藥代動力學(xué)。 華法令-單次給予奧氮平不影響華法令的藥代動力學(xué)。 安定-奧氮平不影響安定及其活性代謝物 N-脫甲基安定的藥代動力學(xué)。但是，安定聯(lián)用奧氮平時，可加重每種藥物單用時觀察到的體位性低血壓。 酒精-多次給予奧氮平不影響乙醇的動力學(xué)。 比哌立登-多次給予奧氮平不影響比哌立登的動力學(xué)。 茶堿-多次給予奧氮平不影響茶堿及其代謝物的藥代動力學(xué)。

癥狀和體征： 奧氮平過量時，最常見的癥狀(發(fā)生率 ＞ 10％)包括心動過速、激越/攻擊行為、構(gòu)音障礙、各種錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低(由鎮(zhèn)靜直至昏迷)。 奧氮平過量的其它重要表現(xiàn)包括譫妄、痙攣、昏迷、可疑的 NMS、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊(過量時發(fā)生率小于 2％)和心肺功能抑制等。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為 450 mg，但是也有服用奧氮平劑量超過 2 g 而仍存活的報道。 奧氮平過量時的處理方法： 應(yīng)考慮涉及多種藥物的可能性，急性過量的案例，應(yīng)維持呼吸道通暢，確保適宜的氧氣供應(yīng)和通氣，可能包括插管法。目前，還沒有特異的奧氮平解毒劑。不應(yīng)采用催吐方法。可采用常規(guī)的藥物過量處理方法(例如洗胃，服用活性碳)。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會降低 50-60％。 過量后的遲鈍、癲癇發(fā)作或頭頸部肌緊張反應(yīng)，可能導(dǎo)致嘔吐物誤吸。應(yīng)立刻開始心血管監(jiān)測，應(yīng)包括連續(xù)性心電圖監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)可能的心律失常。 同時，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對重要器官功能進(jìn)行監(jiān)測和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有β-受體激動活性的擬交感制劑，因為β-受體激動劑會加重低血壓癥狀。需要監(jiān)測心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測直至恢復(fù)正常。

奧氮平口服給藥吸收良好，5-8 小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。藥物吸收不受食物影響。在劑量從 1 mg 到 20 mg 范圍內(nèi)，奧氮平表現(xiàn)出線性動力學(xué)特點，血漿濃度與劑量變化呈比例。 藥物代謝動力學(xué)研究表明，奧氮平普通片和奧氮平口崩片具有生物等效性。 無論何種給藥途徑，奧氮平都經(jīng)肝臟結(jié)合和氧化途徑代謝。主要循環(huán)代謝物是 10-N-葡萄糖醛酸，這個代謝物理論上不能透過血腦屏障。細(xì)胞色素 P450 亞型 CYP1A2 和 CYP2D6 促使 N-去甲基和 2-羥甲基代謝物的形成。動物研究中，兩個代謝物表現(xiàn)出的體內(nèi)藥理活性均顯著低于奧氮平。主要藥理活性來自奧氮平原型。 盡管吸煙情況和性別可能影響奧氮平消除和半衰期，年齡在較小程度上也可能影響奧氮平消除和半衰期，但這些單因素的影響程度較個體間的全部變異的影響要小。 在大約 7 ng/ml 到 1000 ng/ml 的濃度范圍內(nèi)，奧氮平血漿蛋白結(jié)合率大約是 93％。奧氮平主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結(jié)合。 健康受試者口服給藥后，平均終末消除半衰期是 33 小時(5％ 到 95％ 為 21-54 小時)，奧氮平平均血漿清除率是 26L/小時(5％ 到 95％ 為 12-47L/小時)。奧氮平藥物代謝動力學(xué)由于吸煙情況、性別和年齡不同而不同。下表總結(jié)了這些影響：患者特征半衰期(小時)血漿清除率(L/小時)不吸煙38.618.6吸煙30.427.7女性36.718.9男性32.327.3老年(65 歲及以上)51.817.5非老年33.818.2青少年(13-17 歲)—青少年與成人奧氮平藥物代謝動力學(xué)相似。在臨床研究中，奧氮平在青少年的平均暴露量大約要高 27％。青少年和成人之間的人口學(xué)差異包括平均體重降低和青少年吸煙者少。這類因素可能使得在青少年中觀察到更高的平均暴露量。 嚴(yán)重腎功能損傷的受試者與腎功能正常的個體比較，平均消除半衰期或奧氮平血漿清除率無顯著差異。大約 57％ 放射標(biāo)記的奧氮平經(jīng)尿排泄，主要以代謝物形式排出。 輕度肝功能異常的吸煙受試者與無肝功能異常的非吸煙受試者比較，血漿清除率降低。 在高加索、日本和中國受試者的研究中，三個群體之間奧氮平藥物代謝動力學(xué)無差異。細(xì)胞色素 P450亞型 CYP2D6 情況不影響奧氮平代謝。