1、在國內(nèi)的II、III期臨床試驗中，共有518例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。 　　 II期臨床試驗有192例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。在II期臨床試驗中：常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有上腹部不適、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細胞下降、耳鳴或聽力下降、乏力、腹脹、下肢浮腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，精神不佳、雙手腫脹、月經(jīng)失調(diào)、牙齦出血、面部浮腫。 　　III期臨床試驗有326例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。 在III期臨床試驗中： 　　很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高； 　　常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、惡心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫發(fā)、失眠、心電圖異常、月經(jīng)失調(diào)、血紅蛋白下降； 　　少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、口干、口腔潰瘍、面部浮腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽性、總膽紅素升高、流感樣癥狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。 　　以上多數(shù)不良反應均在停藥后自行緩解或消失。 　　 2、據(jù)文獻資料報道，在日本81家醫(yī)療機構中開展的一項為期28周、376例類風濕關節(jié)炎患者參加的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗中，考察艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療類風濕關節(jié)炎的有效性與安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周為25mg/日，之后為50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000 mg/日）。 　　該試驗中很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高； 　　常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮膚病； 　　少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有黑便癥、間質(zhì)性肺炎、發(fā)熱、胃潰瘍。 　　據(jù)文獻資料報道，在日本90家醫(yī)療機構中開展的一項為期52周的單組、長期用藥的安全性臨床試驗中，共394例類風濕關節(jié)炎患者接受艾拉莫德治療，在開始4周時間里，每天口服艾拉莫德25mg，在隨后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例獲益患者繼續(xù)服用本品達100周。 　　該試驗中很常見藥物不良反應（>1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高； 　　常見藥物不良反應（>1/100，<1/10）主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、膽紅素升高、肝功能檢查異常、膽堿脂酶降低、大便潛血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒細胞升高、紅細胞壓積降低、血紅蛋白降低、淋巴細胞計數(shù)降低、紅細胞降低、白細胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白細胞陽性、管型尿、尿沉渣陽性、血鐵離子降低、食欲減退、腹脹、腹痛、上腹痛、腹瀉、稀便、惡心、干嘔、嘔吐、口腔炎、皮炎、濕疹、脫發(fā)、瘙癢、鼻咽炎、頭暈（除眩暈外）、味覺障礙； 　　少見藥物不良反應（>1/1000，<1/100）主要有胃潰瘍、膿胸、間質(zhì)性肺炎、敗血癥。

（1）肝毒性：臨床試驗發(fā)現(xiàn)本品可引起可逆性的肝臟酶升高，大多數(shù)氨基轉(zhuǎn)移酶升高為輕度[≤ 2倍 正常值上限（Upper Limit of Normal，簡稱ULN）]，且通常在繼續(xù)治療過程中緩解；顯著升高（>3倍 ULN）不常發(fā)生，且通過降低劑量或停藥可緩解。大多數(shù)患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生在用藥3個月內(nèi)，服藥初始階段應定期檢查血液丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST），檢查間隔視病人情況而定。 　　有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。 　　如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2～3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強護肝治療且密切觀察。 　　（2）活動性胃腸道疾?。簩τ谟谢顒有晕改c疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥并進行對癥治療。 （3）免疫活疫苗：治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。 　?。?）免疫缺陷、未控制的感染、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的患者慎用。 　?。?）本品未進行系統(tǒng)的致癌性試驗，故累積用藥時間暫限定在24周內(nèi)（含24周）。

　　本品II期、III期多中心臨床試驗（共780例）由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院為組長單位的協(xié)作組共同完成。 　　II期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計方法，評價本品的有效性和安全性，在活動性類風濕關節(jié)炎患者中比較安慰劑組、25mg組、50mg組的量效關系和安全性的差異。用法用量：25mg組：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg組：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周進行有效性和安全性評價。有效性依據(jù)美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關節(jié)炎患者288例，可評價病例280例，分別是安慰劑組95例，25mg組92例，50mg組93例。結果見表1。 　　 表1 安慰劑組、25mg組和50mg組療效-時間評價的比較（全分析集） 　　 時間 療效 安慰劑組 25mg組 50mg組 P值 （N=95） （N=92） （N=93） N， ％ N ，％ N ，％ 6周 ACR20 13 ，13.68 27， 29.35 32 ，34.41 0.0012 ACR50 1 ，1.05 5 ，5.43 8 ，8.60 0.0188 ACR70 0 ，0 1 ，1.09 2，2.15 0.1543 12周 ACR20 21，22.11 33 ，35.87 42 ，45.16 0.0008 ACR50 7 ，7.37 14 ，15.22 17 ，18.28 0.0314 ACR70 2，2.11 3 ，3.26 6 ，6.45 0.1387 18周 ACR20 27，28.42 35 ，38.04 55 ，59.14 <0.0001 ACR50 8，8.42 17，18.48 23，24.73 0.0029 ACR70 2 ，2.11 11 ，11.96 10， 10.75 0.0315 24周 ACR20 23， 24.21 36， 39.13 57 ，61.29 <0.0001 ACR50 7 ，7.37 22 ，23.91 29 ，31.18 <0.0001 ACR70 1， 1.05 13 ，14.13 13 ，13.98 0.0028 注：ACR20的反應定義是：患者疼痛及腫脹關節(jié)數(shù)（28個）有20％的改善以及下列5項中至少3項的改善：①．受試者評估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS）評分；②．受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③．研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④．健康狀況問卷（Health Assessment Questionnaire，簡稱HAQ）；⑤．急性期反應物（血沉或C反應蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50％及70％的改善。每項指標的改善百分數(shù)=[(治療后值－治療前值)/治療前值*100％]。 　　 試驗結果表明，艾拉莫德治療6周開始起效，安慰劑組、25mg組和50mg組療效差異有統(tǒng)計學意義。25mg組療效優(yōu)于安慰劑組，50mg組療效優(yōu)于25mg組。 　　 III期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性對照試驗設計方法，評價本品的有效性和安全性，比較甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2的量效關系和安全性的差異。受試者均為活動性類風濕關節(jié)炎患者。 　　用法用量：甲氨蝶呤組：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。試驗組1：第1-4周：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。試驗組2：第1-24周：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周進行有效性和安全性評價，有效性評價依據(jù)美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關節(jié)炎患者492例，可評價病例489例，分別是甲氨蝶呤組：163例、試驗組1：163例、試驗組2：163例。試驗結果見表2。 　　 表2 甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2 療效-時間評價的比較（全分析集） 　　 時間 療效 甲氨蝶呤組 試驗組1 試驗組2 P值 （N=163） （N=163） （N=163） N ，％ N ，％ N ，％ 4周 ACR20 37， 22.70 36 ，22.09 43， 26.38 0.8801 ACR50 10，6.13 3 ，1.84 11， 6.75 0.0659 ACR70 1，0.61 1 ，0.61 2 ，1.23 1.0000 10周 ACR20 87 ，53.37 64 ，39.26 77 ，47.24 0.0072 ACR50 27， 16.56 21 ，12.88 30 ，18.40 0.3460 ACR70 11 ，6.75 8， 4.91 14 ，8.59 0.4912 17周 ACR20 97 ，59.51 76， 46.63 91 ，55.83 0.0161 ACR50 52， 31.90 44 ，26.99 47， 28.83 0.3032 ACR70 22 ，13.50 15 ，9.20 23， 14.11 0.2110 24周 ACR20 101 ，61.96 83 ，50.92 104 ，63.80 0.0397 ACR50 70 ，42.94 53 ，32.52 62 ，38.04 0.0457 ACR70 34 ，20.86 27， 16.56 30 ，18.40 0.2779 試驗結果表明：在24周終點時艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值為10％）于甲氨蝶呤片。 　　表3顯示II期、III期臨床試驗各單項指標的變化。 　　 表3 ACR反應標準各項指標的改變* 　　各項指標 安慰劑-對照研究 甲氨蝶呤-對照研究 Ⅱ期臨床試驗(24周) Ⅲ期臨床試驗(24周) 25mg組， 50mg組 ，安慰劑組 試驗組1 ， 試驗組2 ， 甲氨蝶呤 n=93 ，n=94 ，n=95 n=163，n=163，n=165 壓痛關節(jié)數(shù) 4.0 ， 6.0， 2.0 5.0， 7.0， 7.0 腫脹關節(jié)數(shù) 4.5 ， 6.0， 2.0 4.0 ， 4.0 ， 5.0 患者總體評價 18.0 ， 30.0 ， 5.0 30.0 ， 28.0 ， 30.0 醫(yī)生總體評價 18.5 ， 31.0 ， 3.0 27.0 ， 25.0， 30.0 日常生活能力（HAQ） 0.25， 0.40， 0.10 0.40， 0.40 ， 0.45 疼痛程度 15.0， 30.0， 5.0 26.0， 25.0 ， 30.0 紅細胞沉降率 3.5 ， 12.0 ， -4.0 6.0 ， 8 .0 ， 8.0 C反應蛋白 2.09 ， 1.81 ，0.00 1.04， 0.86， 1.97 以下為ACR反應指數(shù)未包括的指標 晨僵（min） 60.0 ， 60.0， 30.0 60.0 ， 60.0 ， 60.0 IgA _ ， _ ， _ 0.42 ， 0.54 ， 0.23 IgG _ ， _， _ 0.76 ， 1.30， 0.55 IgM _ ， _， _ 0.31， 0.32， 0.24 *末次觀察值結轉(zhuǎn)（LOCF）：正值表明改善 　　 1基于28個關節(jié)數(shù) 　　 2直觀類比標尺0=最佳，100=最壞

藥理作用 　　艾拉莫德可以抑制膠原性關節(jié)炎模型大鼠的足腫脹，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞。艾拉莫德的作用機制尚不完全清楚。文獻報道，在體外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，進而抑制炎性細胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α）的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但對環(huán)氧酶-1（COX-1）的活性無影響。 　　 毒性作用 　　遺傳毒性：艾拉莫德鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗的結果均為陰性。 　　生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前經(jīng)口服用艾拉莫德，在劑量達到60mg/kg/天時（按體表面積折算計，約相當于人體推薦劑量的10倍），交配率出現(xiàn)下降。在胚胎發(fā)育階段，雌性妊娠大鼠經(jīng)口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明顯減少。雌性大鼠在圍產(chǎn)期經(jīng)口服用艾拉莫德，當劑量等于或大于30mg/kg/天時，仔鼠出現(xiàn)體重增長緩慢，生理和神經(jīng)發(fā)育延緩。 　　致癌性：尚未進行艾拉莫德系統(tǒng)的致癌性試驗。

24例健康志愿者，每組12例。單次給藥劑量組：分為低25mg、高50mg兩個劑量組。多次給藥劑量組：按低劑量25mg/次，12h給藥一次，連續(xù)給藥6日。進食后給藥：選擇單次給藥高劑量組受試者50mg/次口服。 　　艾拉莫德在體內(nèi)符合一室模型的藥代動力學特性，在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度與劑量呈比例，主要藥代動力學參數(shù)無性別差異。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響。 　　口服治療劑量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小時達血藥濃度峰值。每日2次，多次給藥后3日內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度。平均穩(wěn)態(tài)濃度為Cav為0.76±0.19(μg/ml) ，平均表觀分布容積0.20 L·kg，平均血漿清除率0.0133 L·h·kg 艾拉莫德消除半衰期為10.5小時，觀察到血漿中有一定的藥物蓄積。尿藥排泄試驗表明，口服50mg，空腹組和飲食組分別僅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型藥從腎臟排除。 　　未在特殊人群，包括老人、兒童和肝腎功能不全的患者中進行藥代動力學試驗。