臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)
不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按如下排序：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100~<1/10）：不常見（≥1/1000~<1/100）；罕見（≥1/10，000~<1/1000）；非常罕見（<1/10,000）；不詳。
免疫系統(tǒng)疾病：
罕見：超敏反應(yīng)
代謝和營養(yǎng)疾?。?br />不常見：高血糖癥、痛風(fēng)
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：
不常見：頭暈、味覺障礙、頭痛
血管疾?。?br />不常見：低血壓
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾?。?br />不常見：鼻衄
胃腸系統(tǒng)疾?。?br />常見：胃腸道疾?。òǜ姑?、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、胃食管反流病、惡心或嘔吐）
不常見：出血\">消化道出血
肝膽管疾?。?br />罕見：肝臟疾?。òㄞD(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高）
皮膚及皮下組織類疾?。?br />不常見：皮疹罕見：蕁麻疹
未知頻率：瘙癢
上市后不良反應(yīng)
除臨床試驗(yàn)中報(bào)導(dǎo)的不良反應(yīng)外，在ω-3脂肪酸乙酯90上市后還發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。但由于這些自發(fā)報(bào)導(dǎo)的不良反應(yīng)來自大小未知的群體，無法預(yù)估發(fā)生率以及不良反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系。
所報(bào)道的不良反應(yīng)如下：過敏性反應(yīng)、出血性傾向、蕁麻疹。

血液生化值監(jiān)測：
肝功能損傷：肝功能損傷患者在服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，應(yīng)定期監(jiān)測AST和ALT水平。某些患者ALT水平的升高，并不會(huì)同時(shí)伴隨AST水平的升高。
ω-3脂肪酸乙酯90可引起某些患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高。因此，服用ω-3脂肪酸乙酯90期間應(yīng)定期檢測LDL-C水平。在服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，應(yīng)定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以評(píng)估患者TG水平。
魚類過敏：
ω-3脂肪酸乙酯90的主要成分ω-3脂肪酸乙酯（EPA和DHA）來源于幾種魚類的油脂。對(duì)魚類和/或貝殼類動(dòng)物過敏的患者服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，是否會(huì)增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)未知。對(duì)魚類或/和貝類過敏者使用應(yīng)謹(jǐn)饃。
復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)：
在一個(gè)納入了663名有癥狀的陣發(fā)性房顫患者（n=542）和持續(xù)性房顫患者（n=121）的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，患者隨機(jī)服用ω-3脂肪酸乙酯90 8g/d連續(xù)7天，隨后劑量調(diào)整為4g/d，持續(xù)服用23周，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的機(jī)率高于安慰劑組。試驗(yàn)中患者甘油三酯的基線中值為127mg/dL，無實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)性心臟疾病，也沒有進(jìn)行抗心率失常藥物的治療（允許控制心率），基線時(shí)竇性心律正常。
第24周，在陣發(fā)性房顫患者中，安慰劑組發(fā)生了129例（47％）首次出現(xiàn)有癥狀的復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的不良事件，ω-3脂肪酸乙酯90組出現(xiàn)了141例（53％）[主要終點(diǎn)，HR1.19，95％Cl0.93，1.35]；在持續(xù)性房顫患者中，安慰劑組出現(xiàn)了19例（35％），ω-3脂肪酸乙酯90組出現(xiàn)了34例（52％）[HR1.63，95％Cl0.91，2.18]。合并兩個(gè)階層，HR為1.25，95％Cl為1.00，1.40。
對(duì)陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者來說，本品的使用與頻繁出現(xiàn)有癥狀的復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)之間存在可能的關(guān)聯(lián)，尤其是在最初的2-3個(gè)月間進(jìn)行治療的患者。
出血：
由于出血時(shí)間中等程度延長（高劑量，即4粒膠囊），故必須監(jiān)測接受抗凝治療的患者，必要時(shí)可調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。
使用本品不能消除對(duì)此類患者通常需要的監(jiān)測需求。
出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（因嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)等）的出血時(shí)間會(huì)延長。
在本品治療期間，血栓素A2的生成減少。未觀察到對(duì)其他凝血因子產(chǎn)生顯著影響。一些針對(duì)Omega-3酸的研究顯示出血時(shí)間延長，但這些研究中報(bào)告的出血時(shí)間并未超出正常限度，也未引起具有臨床意義的出血事件。
關(guān)于腎損害患者用藥的信息有限。
本品不適用于外源性高甘油三酯血癥（1型高乳糜微粒血癥）。關(guān)于繼發(fā)性內(nèi)源性高甘油三酯血癥（尤其是控制不佳的糖尿?。┑慕?jīng)驗(yàn)有限。

孕婦
風(fēng)險(xiǎn)概述
已公開的病例報(bào)告和藥物警戒數(shù)據(jù)庫中，尚無足夠的孕婦使用本品的數(shù)據(jù)以確定與藥物有關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或產(chǎn)婦/胎兒的不利結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物研究中，雌性大鼠在交配前至哺乳期，以人體最大推薦劑量4g/天的5倍等效劑量（根據(jù)體表面積換算）的口服ω-3脂肪酸乙酯在生殖或發(fā)育方面未觀察到不良反應(yīng)。大鼠和家兔在器官形成期口服ω-3脂肪酸乙酯，臨床相關(guān)暴露量（根據(jù)體表面積換算）下無致畸作用。（參見數(shù)據(jù)）
對(duì)于特定人群，尚不能預(yù)估其重大先天缺陷和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。所有懷孕都有出生缺陷，流產(chǎn)或其他不良后果的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)。在美國，懷孕有重大先天缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。
數(shù)據(jù)
雌性大鼠在交配前兩周以100、600或2000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯直至哺乳期。2000mg/kg/天劑量組（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的5倍）未觀察到不良反應(yīng)。劑量探索研究中，雌性大鼠在交配前兩周以1000、3000或6000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯直至產(chǎn)后7天。3000mg/kg/天（無母體毒性；以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的7倍）及以上劑量組，活胎數(shù)（減少20％）以及產(chǎn)后第4天幼仔存活率（減少40％）均降低。
妊娠大鼠在胚胎器官形成期，以1000、3000或6000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。在有母體毒性（攝食量增加）的6000mg/kg/天劑量組（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的14倍）下未觀察到胎仔的不良反應(yīng)。妊娠大鼠從妊娠期14日到哺乳期21日，以100、600或2000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。2000mg/kg/天劑量組（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的5倍）未觀察到不良反應(yīng)。
妊娠家兔從妊娠期7日到19日，以375、750、1500mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。375mg/kg/天劑量組（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day劑量的2倍）未觀察到胎仔的不良反應(yīng)。但在有母體毒性（攝食量降低和體重增加）的750mg/kg/天（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day 劑量的4倍）及以上劑量組，胎仔生長減少和胎仔骨骼變異明顯增加；在1500mg/kg/天（以體表面積計(jì)算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day劑量的7倍）劑量組時(shí)觀察到明顯的胚胎致死。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)概述
研究顯示ω-3脂肪酸會(huì)分泌至人乳汁中，包括EPA和DHA。哺乳期婦女補(bǔ)充ω-3脂肪酸，母乳中ω-3脂肪酸水平會(huì)升高。目前尚無足夠本品對(duì)哺乳期嬰兒或產(chǎn)奶量影響的數(shù)據(jù)。服用本品時(shí)是否繼續(xù)母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時(shí)是否可服用本品，需綜合母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處、母體對(duì)本品的臨床需求以及本品對(duì)母體狀況和母乳喂養(yǎng)兒童的任何潛在不利影響進(jìn)行綜合評(píng)估。

抗凝劑或其它影響凝血的藥物
有研究表明ω-3脂肪酸乙酯90可延長出血時(shí)間，但這些研究中報(bào)導(dǎo)的出血時(shí)間延長并未超出正常限度并且未引起臨床上顯著的失血癥狀。臨床研究并未完全明確ω-3脂肪酸乙酯與抗凝劑之間的作用。采用ω-3脂肪酸乙酯90和抗凝血?jiǎng)┗蚱渌绊懩幬镏委煹幕颊咝瓒ㄆ诒O(jiān)測（如：抗血小板藥物）。
乙酰水楊酸：
應(yīng)告知患者服用本品后出血時(shí)間可能延長。
華法林與香豆素類口服抗凝劑：
本品與華法林聯(lián)合用藥未發(fā)生出血并發(fā)癥。但當(dāng)本品與影響凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT/INR）的藥物聯(lián)合使用或停止本品治療時(shí)，必須檢查PT/INR。

中國臨床試驗(yàn)：
高甘油三酯血癥
一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究，在248例高甘油三酯（HTG）血癥患者（重度HTG隊(duì)列76例患者，中度HTG隊(duì)列96例患者，與他汀類藥物聯(lián)合用藥隊(duì)列76例）中評(píng)估了Omacor?4g/天在中國患者中的作用。
重度HTG單藥治療隊(duì)列的受試者，治療12周，Omacor?組的TG值較基線變化的平均值為-180.2mg/dL，較基線變化的百分比的平均值為-29.5％，而安慰劑組的TG較基線變化的平均值為-4.1mg/dL，較基線變化的百分比的平均值為0.26％；對(duì)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換TG值的絕對(duì)值，Omacor?組的TG降至基線水平的61.3％，安慰劑組的TG降至基線水平的90.0％，Omacor?組/安慰劑組的比值為68.0％，（95％Cl：53.7％，86.2％），Omacor?組的降幅比安慰劑組高出32.0％（95％Cl：13.8％，46.3％）。
Omacor?組和安慰劑組主要脂蛋白脂質(zhì)參數(shù)的變化如表1所示。
在重度HTG患者中，與安慰劑相比，每日服用4gOmacor?可顯著降低TG、TC和非HDL-C水平，但對(duì)HDL-C和LDL-C未見有意義的影響。
在中度HTG和與他汀類藥物聯(lián)合用藥患者中，與安慰劑相比，Omacor?可明顯降低TG水平，但對(duì)其他血脂指標(biāo)的治療效果較小或不明顯。
國外臨床試驗(yàn)：
高甘油三酯血癥：單藥治療
兩項(xiàng)國際、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組研究，在84例重度甘油三酯血癥（≥500mg/dL）成年患者（42例接受本品（Omacor?）治療，42例接受安慰劑治療）中評(píng)估了Omacor?4g/天的作用（表2）。基線甘油三酯水平在500-2000mg/dL之間的患者入組為期6周和16周的這兩項(xiàng)研究。這些患者的甘油三酯和LDL-C中位值分別為792mg/dL和100mg/dL。HDL-C中位值為23.0mg/dL。
Omacor?和安慰劑組主要脂蛋白脂質(zhì)參數(shù)的變化見表2。
與安慰劑相比，Omacor?4g/天可顯著降低非HDL-C、TG、TC、VLDL-C和Apo-B水平，并升高HDL-C和LDL-C水平（相對(duì)于基線）。

藥理作用
ω-3脂肪酸乙酯的作用機(jī)制尚未完全正確。其潛在的作用機(jī)制包括抑制酰輔酶A:1,2-二?；视王；D(zhuǎn)移酶，增加肝臟中線粒體和過氧化物酶體的β-氧化作用，減少肝臟中脂肪的生成，增加血漿脂蛋白脂肪酶的活性。由于EPA 和 DHA 是負(fù)責(zé)合成甘油三酯的酶的弱底物，并且EPA 和 DHA 對(duì)其他脂肪酸的酯化具有抑制作用。因此本品或許可減少甘油三酯在肝臟中的合成。
毒理研究
遺傳毒性:
ω-3 脂肪酸乙酯的Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
在大鼠生育力試驗(yàn)中，經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯 100、600和2000mg/kg/天，雄性大鼠自交配前10周開始給藥，雌性大鼠自交配前2周起開始給藥并于交配期、妊娠期和哺乳期持續(xù)給藥，劑量達(dá)2000mg/kg/天(以體表面積計(jì)算，約相當(dāng)于人推薦劑量4g/天的5倍)未見對(duì)生育力或生殖功能的不良影響。
大鼠自妊娠第6天至第15天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯1000、3000和6000mg/kg/天，劑量達(dá)6000 mg/kg/天(以體表面積計(jì)算，約相當(dāng)為人推薦劑量4g/天的14倍)未見不良反應(yīng)。
大鼠自妊娠第14天至哺乳期第21天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯100、600和2000mg/kg/天，劑量達(dá)2000 mg/kg/天(以體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量4g/天的5倍)未見不良反應(yīng)。但在一項(xiàng)劑量探索試驗(yàn)中，更高劑量3000mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量4g/天的7倍)可導(dǎo)致活產(chǎn)率下降20％、幼仔產(chǎn)后第四天的存活率下降40％。
免自妊娠第7天至第19天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯375、750和1500 mg/kg/天，375mg/kg/天劑量(按體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量4g/天的2倍)未見對(duì)胎仔的影響，但更高劑量可見母體毒性(按體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量4g/天的4倍)。
致癌性:
大鼠經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯100、600和2000mg/kg/天，雄性大鼠給藥101周，雌性大鼠給藥 89周，未見腫瘤發(fā)生率增加(以體表面積計(jì)算，劑量高達(dá)到人推薦劑量4g/天的 5倍)。未開展小鼠標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)。

吸收:
在健康志愿者和高甘油三酯血癥患者中，EPA和DHA作為乙酯口服時(shí)被吸收。ω-3脂肪酸乙酯給藥可引起血清磷脂EPA含量顯著的劑量依賴性增加，但是DHA含量的增加不明顯，不存在劑量依賴性。
代謝:
-脂肪酸首先被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在肝臟中被并入各類脂蛋白中，然后被引導(dǎo)至外周脂質(zhì)存儲(chǔ)處；
-細(xì)胞膜磷脂被脂蛋白磷脂取代，然后脂肪酸可作為各種類花生酸的前體;
-大部分被氧化以滿足能量需求。
特殊人群:
年齡:服用ω-3脂肪酸乙酯90的受試者血清磷脂中EPA 和 DHA的攝取與年齡無關(guān)(小于49歲與大于49歲兩組相比)。
性別: 女性比男性更容易吸收EPA進(jìn)入血清磷脂。臨床意義尚不清楚。
兒童: 未研究。
腎或肝損害患者: 未研究。
藥物相互作用:
辛伐他汀: 24位健康成人受試者在14天試驗(yàn)中，每天同時(shí)服用4克ω-3脂肪酸乙酯90與 80 毫克辛伐他汀后。無論是辛伐他汀或其主要活性代謝物-羥基辛伐他汀其穩(wěn)定狀態(tài)之AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
阿托伐他汀: 50位健康成人受試者在14天試驗(yàn)中，每天同時(shí)服用4克ω-3脂肪酸乙酯90和80毫克阿托伐他汀，無論是阿托伐他汀、2-羥基阿托伐他汀或4-羥基阿托伐他汀其穩(wěn)定狀態(tài)之 AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
瑞舒伐他汀: 48位健康成人受試者在14天試驗(yàn)中，每天同時(shí)服用4克ω-3脂肪酸乙酯90和 40毫克瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的穩(wěn)定狀態(tài)之AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
利用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究表明，具有重要臨床意義的EPA/DHA抑制細(xì)胞色素p450的現(xiàn)象，并不會(huì)在人體內(nèi)發(fā)生。