活性成份：貝那魯肽
化學(xué)名稱(chēng)：重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1(7-36)
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：His-Ala-Glu-GlyThr-Phe-Thr-Ser-AspVal-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
分子式：C149H225N39O46
分子量：3298.7
輔料：甘露醇、丙二醇、苯酚(2.00-2.40mg/ml)、醋酸、醋酸鈉、注射用水

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了本品治療成人超重/肥胖的安全性。研究結(jié)果顯示，本品非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(悲心、嘔吐)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭暈、頭痛)。
表 2列出了貝那魯肽組發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)(括號(hào)前一項(xiàng)為治療組不良反應(yīng)發(fā)生率，后一項(xiàng)為安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率)。其中不良反應(yīng)發(fā)生率定義如下:非常常見(jiàn)(≥10％)，常見(jiàn)(≥1％且<10％)。
部分不良反應(yīng)描述
·胃腸道不良反應(yīng):在本品超重肥胖臨床研究中，貝那魯肽組中發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的受試者比例高于安慰劑組。貝那魯肽組中發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的受試者有165例(57.7％);安慰劑組中發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的受試者有21例(14.9％)。絕大部分為輕度和中度(僅1.7％的受試者報(bào)告重度不良事件)，且主要發(fā)生在治療的前期(大約為0-3周)，而后隨著治療時(shí)間的推移，發(fā)生率明顯下降(圖1)。
·頭暈:在本品超重肥胖臨床研究中，頭暈為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。貝那魯肽用藥后頭暈的發(fā)生率為20.6％，癥狀通常在用藥后1-2h內(nèi)消失。
·頭痛:在本品超重肥胖臨床研究中，頭痛為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。貝那魯肽用藥后頭痛的發(fā)生率為10.1％，均為輕度和中度反應(yīng)，無(wú)重度反應(yīng)。
·低血糖:在本品超重肥胖臨床研究中，未觀察到嚴(yán)重低血糖事件。本品治療組非嚴(yán)重低血糖事件(包括癥狀性低血糖和無(wú)癥狀性低血糖)的報(bào)告率為1.0％;低血糖疑似事件的報(bào)告率為4.2％。
.注射部位反應(yīng):在本品超重肥胖臨床研究中，貝那魯肽組高于安慰劑組的注射部位反應(yīng)包括注射部位紅斑和注射部位瘙癢，其發(fā)生率均為0.3％，且均為輕度。
·過(guò)敏反應(yīng):在本品超重肥胖臨床研究中報(bào)告了偶見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)(超敏反應(yīng)0.7％，無(wú)蕁麻疹、濕疹或血管性水腫等報(bào)告)，且均為輕度。
·免疫原性:接受本品治療可能會(huì)產(chǎn)生抗貝那魯肽抗體，在本品超重肥胖臨床研究中，治療組和安慰劑組產(chǎn)生抗體的受試者比例分別為3.1％和2.3％，兩組的發(fā)生率相近。
上市后經(jīng)驗(yàn)
上市后五年內(nèi),主要的不良事件為GLP-1類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)(見(jiàn)表3)。

1.甲狀腺C細(xì)胞腫瘤:本品不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN 2)。本品在非臨床研究、臨床試驗(yàn)及已上市使用貝那魯肽注射液(糖尿病適應(yīng)癥)期間未發(fā)現(xiàn)與甲狀腺C細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他GLP-1類(lèi)似物可導(dǎo)致大鼠和/或小鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，目前尚不清楚是否會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)。
2.尚無(wú)本品在充血性心力衰竭患者中的使用經(jīng)驗(yàn)。
3.急性胰腺炎:本品臨床試驗(yàn)及已上市使用貝那魯肽注射液(糖尿病適應(yīng)癥)期間均未發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎不良反應(yīng)。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類(lèi)似物有急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。在使用過(guò)程中應(yīng)告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀，包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了急性胰腺炎,應(yīng)停用藥物,并聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。
4.膽石癥:本品臨床試驗(yàn)及已上市使用貝那魯肽注射液(糖尿病適應(yīng)癥)期間均未發(fā)現(xiàn)膽石癥不良反應(yīng)。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類(lèi)似物有膽石癥風(fēng)險(xiǎn)。在本品使用過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)疑似膽石癥，需要進(jìn)行膽囊檢查和適當(dāng)?shù)呐R床隨訪。
5.本品治療過(guò)程中可能會(huì)伴隨一過(guò)性的胃腸道不良反應(yīng)，包括悲心、嘔吐和腹瀉。在炎癥性腸病和胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。
6.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他GLP-1類(lèi)似物的臨床試驗(yàn)報(bào)告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中。這類(lèi)患者需要對(duì)血清降鈣素、甲狀腺疾病進(jìn)一步評(píng)估。
7.尚未研究本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)預(yù)防低血糖發(fā)生。
8.本品不得與其它GLP-I類(lèi)藥物合用。
9.本品為無(wú)色澄明液體，當(dāng)溶液顏色明顯改變或有顆粒、渾濁時(shí)不得使用。
10.本品注射到皮下時(shí)請(qǐng)按住注射按鈕，使針頭在皮下停留至少10秒，以確保藥液全部注射進(jìn)入體內(nèi)。

貝那魯肽為 GLP-1七受體激動(dòng)劑，通過(guò)延緩胃排空、刺激中樞產(chǎn)生飽腹感從而抑制食欲，減少熱量攝取，降低體重。
藥效學(xué)
貝那魯肽通過(guò)抑制食欲，減少熱量攝入降低體重。與其他GLP-1受體激動(dòng)劑一樣，貝那魯肽以葡萄糖依賴(lài)性方式刺激胰島素分泌并減少胰高血糖素分泌，從而實(shí)現(xiàn)降糖。貝那魯肽在劑量高達(dá)0.2mg(TID)時(shí)，不會(huì)延長(zhǎng) QT和 QTc間期。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收:健康受試者皮下注射0.2mg本品后，血漿藥物濃度水平在19分鐘達(dá)峰,峰濃度為642ng/L,血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCo-inr)為19687 ngL‘min.
超重/肥胖成年受試者多次皮下注射不同劑量(0.1mg、0.14mg和0.2mg)本品后，在15min左右達(dá)到峰濃度后開(kāi)始下降。達(dá)峰時(shí)間(Tmax和Tmax,adj)中位數(shù)為10~15 min，體內(nèi)暴露量隨給藥劑量的增加而增加。多次給藥后在體內(nèi)不存在蓄積。
分布:0.2mg本品注射健康受試者試驗(yàn)觀察到的表觀分布容積(Vd/F)為379L。
在超重/肥胖成年受試者中，0.1mg~0.2mg劑量范圍內(nèi)，貝那魯肽的表觀分布容積為383.5853~507.7920L。
代謝和消除:健康受試者皮下注射0.2mg本品，半衰期為11分鐘左右。藥物在體內(nèi)快速消除，無(wú)蓄積(圖2)。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物藥物組織分布實(shí)驗(yàn)表明:本品不易透過(guò)血腦屏障，除血漿外，在排泄系統(tǒng)分布較高，體內(nèi)降解快且完全，主要從尿液排泄。

藥理作用
貝那魯肽注射液，即rhGLP-1(7-36)，通過(guò)基因工程技術(shù)獲得，其活性成份的氨基酸序列與人體內(nèi)GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用:抑制胃排空，刺激中樞產(chǎn)生飽感并抑制攝食沖動(dòng)，葡萄糖濃度依賴(lài)的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素的釋放，提高對(duì)胰島素受體的敏感性。
毒理研究
遺傳毒性
rhGLP-1(7-36)微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
早期生育力與胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn):SD大鼠皮下注射給予rhGLP-1(7-36) 65、130、260μg/kg連續(xù)10天，各劑量組的F0代大鼠的精神、行為、活動(dòng)、被毛和糞便等一般狀態(tài)未見(jiàn)明顯異常，體重和攝食量未見(jiàn)明顯變化，未見(jiàn)對(duì)生有力和早
期胚胎發(fā)育的毒性影響。
胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn):妊娠SD大鼠在器官形成期皮下注射給予rhGLP-1(7-36)65、130、260μg/kg連續(xù)10天，未見(jiàn)胚胎毒性和致畸性。
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn):SD大鼠從妊娠第15天至哺乳第21天，連續(xù)皮下注射給予rhGLP-I(7-36)65、130、260μg/kg,對(duì)大鼠胚胎及幼仔出生后生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)行為以及生殖能力未見(jiàn)明顯影響。