必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療,并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。成人劑量起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次;如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。 藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒(méi)有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過(guò)高于10mg每日一次劑量的研究。在開(kāi)始使用安立生坦治療前和治療的過(guò)程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。 育齡期女性 女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試(見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。 已存在的肝損害 目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明,安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒(méi)有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料;然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑( ERAs)與轉(zhuǎn)氨酶(AST, ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開(kāi)始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者,應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN,或伴有肝功能不全的癥狀或體征,并且可排除其他原因，則停用安立生坦。 與環(huán)孢素A合用 與環(huán)孢索A合用時(shí),安立生坦的劑量應(yīng)控制在5 mg每日一次以內(nèi)(見(jiàn)[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn) 在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨宋試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的藥物不良反應(yīng)(ADRs)按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已經(jīng)過(guò)安慰劑校正,定義為常見(jiàn)(≥1/100，<1/10)和不常見(jiàn)(≥1/1000,<1/100)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類的,并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見(jiàn):貧血(血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降) 免疫系統(tǒng)異常 不常見(jiàn):過(guò)敏(如血管性水腫、皮疹) 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見(jiàn):頭痛 心臟異常 常見(jiàn):心悸血管 功能異常 常見(jiàn):潮紅 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常 常見(jiàn):鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治療期間,鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。 胃腸系統(tǒng)異常 常見(jiàn):腹痛、便秘 全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng) 常見(jiàn):液體潴留、外周性水腫 長(zhǎng)期臨床研究的經(jīng)驗(yàn) 在500多名PAH患者中評(píng)價(jià)了安立生坦的長(zhǎng)期安全性(>3個(gè)月)。根據(jù)非安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的藥物不良反應(yīng)如下。反應(yīng)頻率定義為非常常見(jiàn)(≥1/10)和常見(jiàn)(≥1/100,<1/10)。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn):貧血(血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降) 免疫系統(tǒng)異常 常見(jiàn):過(guò)敏(包括藥物過(guò)敏) 神經(jīng)系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn):眩暈、頭痛; 心臟異常 非常常見(jiàn):心悸 血管功能異常 非常常見(jiàn):潮紅(包括潮熱) 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常 非常常見(jiàn):鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎、呼吸困難(活動(dòng)時(shí)呼吸困難) 胃腸系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn):腹痛(包括上腹痛和下腹痛)、惡心常見(jiàn):嘔吐、便秘 皮膚及皮下組織類異常 常見(jiàn):皮疹(紅斑性發(fā)疹、周身皮疹、斑狀皮疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢) 全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng) 非常常見(jiàn):疲勞、液體潴留(包括體液超負(fù)荷)、外周性水腫常見(jiàn):虛弱 眼器官異常 常見(jiàn):視覺(jué)損害(包括視物模糊) 上市后經(jīng)驗(yàn) 除了在臨床研究中確定的不良反應(yīng)外，在批準(zhǔn)后的使用階段確定了下列不良反應(yīng)。由于這些事件是自發(fā)報(bào)告的,來(lái)自于規(guī)模大小不詳?shù)娜巳?因此無(wú)法估計(jì)其發(fā)生頻率。 血液及淋巴系統(tǒng)異常 未知:需要輸血的貧血 心臟異常 未知:心力衰竭(與液體潴留有關(guān)) 肝膽異常 常見(jiàn):肝轉(zhuǎn)移酶升高 未知:肝損傷，自身免疫性肝炎 在使用安立生坦治療過(guò)程中;有報(bào)道發(fā)生自身免疫性肝炎(包括自身免疫性肝炎加重)和原因不明的肝損傷。 血管異常 未知:低血壓

在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7 mg/kg/day時(shí)有致畸作用;目前沒(méi)有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下額硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒(méi)有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦的數(shù)據(jù)。 安立生坦禁用 于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng) 用該藥,或在應(yīng)用該藥的過(guò)程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。 對(duì)于有生育能力的女性，在開(kāi)始治療前必須排除妊娠,并且在治療過(guò)程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕,并建議用藥期間,每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。 特發(fā)性肺纖維化(IPF) 特發(fā)性肺纖維化(IPF)伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。 重度肝功能損害 對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過(guò)敏者禁用。

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療,并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè),并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開(kāi)始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)(給患者部分)。 尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。 育齡婦女:在開(kāi)始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。在治療過(guò)程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕。如在服用本品期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。 潛在的肝臟損害 應(yīng)用內(nèi)皮索受體拮抗劑( ERAs)可見(jiàn)肝酶升高。在開(kāi)始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功能,如果轉(zhuǎn)氨酶(谷丙轉(zhuǎn)氨酶,ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶,AST)大于正常值上限的3倍，則不推薦使用安立生坦。 對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者,安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。 建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征,必要時(shí)每月監(jiān)測(cè)ALT和AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因不明且有臨床意義的ALT和/或AST升高,或者ALT和/或AST的升高伴有肝損傷體征或癥狀(例如，黃疸),應(yīng)停止安立生坦治療。 如果患者無(wú)肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后,可考慮重新使用安立生坦。已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎(包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重)和肝損傷,尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。 因此，當(dāng)單獨(dú) 使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有 關(guān)的藥品合用時(shí),應(yīng)臨床 上觀察肝損傷的癥狀并慎重使用,因?yàn)樯胁坏某采古c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開(kāi)始安立生坦治療前和治療過(guò)程中,應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝發(fā)體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化,應(yīng)停用安立生坦。 血液學(xué)改變 在應(yīng)用內(nèi)皮素受體措抗劑(包括安立生坦)后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有-些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需 要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開(kāi)始安立生坦治療后的前幾同,交后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中,接受安立生坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨宋研究的長(zhǎng)期開(kāi)放延長(zhǎng)研究，為期4年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降0.9~12g/dL。 有7％接受安立生坦治療的患者(其中40％的患者每日劑量為10mg)出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降(與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限)，而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因,但它 似乎不是由于出血或溶血所致。 應(yīng)在開(kāi)始安立生坦治療前、開(kāi)始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血,則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。液體潴留外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg安立生坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高(見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分)。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度。 此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝人，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委?。如果患者之前出現(xiàn)過(guò)體液超負(fù)荷,則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。 如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展(伴或不伴體重增加),應(yīng)該開(kāi)展進(jìn)--步的評(píng)估以明確病因(如安立生坦或潛在心衰)，在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。 精子計(jì)數(shù)下降 為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)研究評(píng)估了藥物對(duì)舉丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能I級(jí)和IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后,有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少,并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中,精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒(méi)有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)(見(jiàn)[藥理毒理]部分),不能排除如安立生坦類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。 肺靜脈閉塞性疾病 如果患者在接受血管擴(kuò)張藥(如內(nèi)皮素受體拮抗劑)治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫,則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性,如確診,應(yīng)停用本品。 本品含有乳糖,有罕見(jiàn)的半乳糖耐受遺傳問(wèn)題,乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥。

體外研究 用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明,安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5‘-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(UGTs)、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP)的底物,同時(shí)也是P-gp的底物(而非抑制劑)。 體內(nèi)研究 安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變:.酮康唑 奧美拉唑 昔多芬 西地那非或他達(dá)拉非 =利福平 聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變: 華法令 地高辛 昔多芬 西地那非或他達(dá)拉非 乙炔雌二醇/炔諾酮 環(huán)孢素A 一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示,10mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥( Ortho-Novum 1/35)中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究,安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。 與環(huán)孢素A(P-gp和OATP的抑制劑)合用后,安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高2倍。因此，如果與環(huán)孢素A合用,安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每天一次以內(nèi)(見(jiàn)[用法用量]部分)。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平(OATP的抑制劑, CYP3A和2C19的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,P-gp和UGTs的誘導(dǎo)劑)后,安立生坦的暴露量一過(guò)性升高(約2倍)。 然而，在用藥后第7天，利福平的穩(wěn)定給藥對(duì)安立生坦的暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。因此，與利福平合用時(shí),無(wú)須調(diào)整安立生坦的給藥劑量(見(jiàn)(藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。

藥理作用 內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型( ET、和ET:)共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ET、的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中,血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。 安立生坦是一種與ET高度結(jié)合(Ki=0.011 nM)的受體拮抗劑，與ET.相比對(duì)ET、有高選擇性(>4000-倍) ,有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨未影響未知。 在一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組,第- -組先服用安立生坦10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg;第二組先服用安慰劑，然后改為每日一次服用400mg莫西沙星;第三組僅服用安慰劑。安立生坦10mg每日一次對(duì)QTc間期未見(jiàn)明顯影響。安立生坦40mg則會(huì)延長(zhǎng)平均QTc,Tmax為Sms,95％ 可信區(qū)間上限為9ms。對(duì)于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且沒(méi)有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者,預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長(zhǎng)。 毒理研究 遺傳毒性: 安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性,Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)(DNA合成檢測(cè)法)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予內(nèi)皮索受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推薦劑量(MRHD)的8倍)兩年，可見(jiàn)睪丸小管變性;小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天(MRHD的28倍)兩年,可見(jiàn)睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天(MRHD的236倍),可見(jiàn)對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)交配能力和生育力的影響;安立生坦>10mg/kg/天時(shí),未見(jiàn)對(duì)生育力明顯影響，可見(jiàn)對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變，大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降(中高劑量),并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度(高劑量)，按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量( 10mg)的17、51和170倍。 致癌性: 為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn),大鼠給藥初始劑量為10 .30和60mg/kg/天,按照體表面積推算，為MRHD的8-48倍;小鼠給藥初始劑量為50、150、和250mg/kg/天，為MRHD的28-140倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第51周時(shí)分別將劑量降為20和40mg/kg/天,高劑量組雄性和雌性分別在第69和第93周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率(高劑量組不納人分析)、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠,高劑量組在第39周時(shí)劑量降至150 mg/kg/天,并在第96周(雄性)或第76周(雌性)時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見(jiàn)與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥物代謝動(dòng)力學(xué) 安立生坦(S-安立生坦)在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速,在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密(99％)。安立生坦的清除主要通過(guò)非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中, 4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4％。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38mL/min和19mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15％，而在長(zhǎng)期每日給藥后的累積因子約為1.2 ,這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時(shí)。記小體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過(guò)300μM的安立生坦不會(huì)顯著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UCT2B7和細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6.2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過(guò)100μM的安立生坦不會(huì)抑制P_糖蛋白(P-gp)、乳腺癌受體蛋白(BCRP)、多藥耐藥蛋白同工型-2(MRP2)或膽鹽輸出泵(BSEP),另外還顯示安立生坦對(duì)OATP1B3和牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NTCP)有弱體外抑制作用,IC50值分別為47μM、45μM和100μM。而且,安立生坦不會(huì)誘導(dǎo)MRP2、P-gp和BESP。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過(guò)BSEPBCRP、P-gp、MRP2 OATP1B1/3或NTCP的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無(wú)影響。 在健康受試者中研究了環(huán)孢素A重復(fù)給藥(100-150mg每日兩次)對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)(5mg每日一次)的影響，和安立生坦重復(fù)給藥(5mg每日一次)對(duì)環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)(100 - 150 mg每日兩次)的影響。安立生坦的Cmax和AUC在多次給予環(huán)孢素A后均增加(分別為48％和121％)?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素A與安立生坦合用時(shí),安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)(見(jiàn)[用法用量]部分)。但是,重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露沒(méi)有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素A的劑量:無(wú)需調(diào)整。 在健康受試者中研究了利福平(600mg每日一次)急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦(10mg每日一次)穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的AUCon出現(xiàn)一過(guò)性升高(第一.次和第一次給予利福平后分別增加87％和79％)。但是，利福平給藥7天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。 特殊人群 腎功能損害 了腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響:已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無(wú)需對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。目前尚無(wú)安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù),重度腎功能受損患者(肌酐清除率<30 mL/min)應(yīng)慎用本品。 目前尚無(wú)關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。 肝臟損害 目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明,安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒(méi)有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料;然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)與轉(zhuǎn) 氨酶(AST, ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開(kāi)始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者,應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN ,或伴有肝功能不全的癥狀或體征,并且可排除其他原因，則停用安立生坦。 基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型,通過(guò)評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CLF和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變量卻相對(duì)較小。