用量
推薦劑量為每日一次,每次吸入一粒膠囊的藥物.采用隨附的藥粉吸從在給與。
推薦在每日相同的時間吸入本品。如果漏吸了某劑藥物.請盡快在同 元中級。應指導患者不得在一天中用藥超過一次劑量。
用法
本品僅用于經(jīng)口吸入給藥.本膠囊不得口服。
膠囊只能采用隨附的藥粉吸入器給藥。應該指導患者正確地使用本品。對于呼吸癥狀未見改善的患者應該詢問是否吞咽了藥物.而非吸入藥物。請參考本說明書中的藥粉吸入器安裝和使用說明。
特殊人群
腎功能損害.
輕至中度腎損害患者可按推薦劑量使用本品。重度腎損害或需要透析的終末期腎病患者僅在預期受益大于潛在風險時使用本品(參見[注意事項]和[藥代動力學] )。
肝功能損害
輕度至中度肝損害患者可按推薦劑量使用本品。尚無重度肝損害患者的數(shù)據(jù).因此在這些患者中應慎用本品(參見[藥代動力學])。
兒科人群
參見[兒科人群]章節(jié)。
老年人群
參見[老年人群]章節(jié)。

安全性特征來源于對本品復方制劑以及各單-成份的應用經(jīng)驗。
安全性總結
本品的安全性來自推薦治療劑量下用藥長達15個月的數(shù)據(jù)。
本品顯示出的不良反應與單個成份相似。因為本品含茚達特羅和格隆銨的房裝方制劑不良反應的類型和嚴重程度與單一成份相關。
本品安全性特征為與其單個成份相關的典型的抗膽堿能和β-腎上腺素大走。其他與本品相關的最常見不良反應(使用本品的患者中發(fā)生率至少3％且高于安慰劑組)為咳嗽、鼻咽炎和頭痛。
不良反應列表總結
匯總了臨床研究期間檢測到的和上市后來源的不良反應,并按照MECAA系統(tǒng)器官分類進行列表(表1)。每個系統(tǒng)器官分類中按照發(fā)
生頻率排列不良反應，最常見的反應列為首位。在每個相同頻度組內(nèi)，培處重程度遞減排列不良反應。另外.每個不良反應的相應頻度分類依照如下規(guī)定:十分常見(≥1/10} ;常見(≥1/100至<1/10) ;偶以1,000至<1/100) : 罕見(≥1/10,00至<1/1,000) ;十分罕見(<1/10,000) ;未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù),無法估計)。

本品不應與含有其他長效B-腎上腺索能激動劑或長效毒蕈堿受體拮抗測的范湯聯(lián)合應用(參見[藥物相互作用])。
哮喘
由于在哮喘適應癥方面缺乏數(shù)據(jù).故本品不適用于治療哮喘。
長效β2腎_上腺素能激動劑在治療哮喘時可能增加與哮喘相關的嚴重外月制件風險(包括與哮喘相關的死亡)。
不能作為急救用藥
本品不適用于治療支氣管痙孿急性發(fā)作。
超敏反應
已有應用茚達特羅或者格隆銨(本品復方制劑的組成成份)后出現(xiàn)速發(fā)型超敏反應的報告。如果有提示變態(tài)反應的體征發(fā)生.特別是血
管性水腫(包括呼吸或吞咽困難.舌.唇和顏面腫脹).蕁 麻疹或皮疹.應該立即停止治療.并開始替代治療。
矛盾性支氣箐痙攣
與其他吸入給藥治療一樣, 采用本品治療可能導致矛盾性支氣管痙攣,并且可能危及生命。如果出現(xiàn)這種情況,應該立即停用本品并開始替代治療。
與格隆銨相關的抗膽堿能效應
窄角型青光眼
尚無本品在窄角型青光眼患者的應用數(shù)據(jù)，因此,在這些患者中應慎用本品。
應告知患者有關急性窄角型青光眼的體征和癥狀.并告知患者一旦出現(xiàn)任何這些體征或癥狀,要停用本品.同時立即與醫(yī)生聯(lián)系。
尿潴留
尚無在尿潴留患者中的應用數(shù)據(jù).因此,在這些患者中應慎用本品。
重度腎臟損害的患者
在輕度和中度腎損害受試者中觀察到格隆銨全身總暴露量(AUCIist)平均路,11.4倍.在重度腎損害和終末期腎病患者中平均增加2.2倍。在重度腎功能損害患者中(估計腎小球濾過率低于30m/min/1.73m2)戰(zhàn)j要透析的終末期腎病患者,只有在預期受益超過潛在風險時才能應用本品(參見[藥代動力學] )。應該密切監(jiān)測這些患者
β-受體激動劑的全身效應
盡管應用推薦給藥劑量的本品通常對心血管系統(tǒng)不存在具有臨床意義的與其他含β2-腎上腺素能激動劑的藥物相同.在患有心血管疾病(冠心病、急性心肌梗死.心律失常、高血壓)的患者.驚厥疾病患者中腺功能亢進的患者以及對β2-腎上腺素能激動劑異常敏感的患者中，應該謹慎使用本品。
與其他含吸入性B2-腎上腺素能激動劑的藥物相同.使用本品不應超過然邊頻度或劑量。
心血管效應
在一些患者中βz-腎上腺素能激動劑可能會產(chǎn)生具有臨床意義的心止牛的(包括脈搏加快.血壓升高和/或癥狀)。應用藥物時一旦.出現(xiàn)這樣的效應，可能需要停止治療。另外，已有報告顯示β-腎上腺素能2”源可引起心電圖(ECG)改變,盡管這些改變的臨床意義尚不清楚.例如，T波低平. QT間期延長和ST段壓低。因而，在已知或懷疑存A8y期延長或正在應用會影響QT間期藥物的患者中應慎用長效
β2-腎上腺素能激動劑。
在臨床研究中.排除了患有不穩(wěn)定性缺血性心臟病、左心室衰竭.有心肌梗死病史.心律失常(除了慢性穩(wěn)定性房顫) .有QT延長綜合征病史或有QTc (Fridericia法) 延長(>450ms)的患者,因此在這些患者中沒有應用經(jīng)驗。本品應該慎用于這些患者。
在本品臨床研究中,推薦的治療劑量水平時未觀察到具有臨床意義的QT間期延長效應(參見[藥理毒理])
四約成低鉀血癥在一些患者中應用β2-腎上腺素能激動劑可能產(chǎn)生明顯的低鉀血癥。低鉀血癥可能引起不良心血管效應血清鉀降低通常為一過性.并不需要補充鉀。在重度COPD患者中，低氧和聯(lián)合用藥可能加重低鉀血癥,并可能增加心律失常的易感性(參見[藥物相互作用])。
在本品臨床研究中,在推薦的治療劑量水平?jīng)]有觀察到具有臨床意義的低血鉀效應(參見[藥理毒理》。
高血糖
吸入高劑量β2-腎上腺素能激動劑可能導致血糖升高。一旦開始應用本品治療，應該更加密切監(jiān)測糖尿病患者的血糖。
在長期臨床研究中.應用推薦劑量本品治療后出現(xiàn)具有臨床意義的血糖改變的患者比例(49％)子安慰劑組127％1。尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中進行本品的研究。
輔料
罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥患者, Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖呔
患者不應使用本品。
對駕駛和機械操作的影響
本品對駕駛和操作機械的能力沒有或僅有可以忽略不計的影響。但發(fā)生頭康利曉影響駕駛和機械操作的能力。參見[不良反應]。
運動員慎用

妊娠
尚無妊娠女性應用本品的數(shù)據(jù)。動物研究未提示在臨床相關暴露量下行生殖毒性有關的直接或間接的有害效應(參見[藥理毒理]
由于茚達特羅可松弛子宮平滑肌.故可能具有抑制分娩作用。尚不清您力的人體風險.因此只有在患者預期受益超過對胎兒的潛在風險時,才可在妊娠期間應用本品。
哺乳
尚不清楚茚達特羅.格隆銨及其代謝產(chǎn)物是否被分泌至人乳汁中。已有藥代動力學/毒理學研究數(shù)據(jù)表明.茚達特羅格隆銨及其代謝產(chǎn)物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者預期受益超過對嬰兒的任何潛在風險時，才可考慮哺乳女性應用本品(參見[藥理毒理])
生育力
生殖研究及其他動物數(shù)據(jù)均未顯示對雌性或雄性動物的生育力有影響。

茚達特羅和格隆銨同時經(jīng)口吸入給藥.兩種活性成份在穩(wěn)態(tài)時不影響各自的力學。
沒有對本品進行特定的藥物相互作用研究。潛在的藥物相互作用信息來源于份各自可能的相互作用信息。
體外研究表明在臨床劑量的暴露水平下，茚達特羅幾乎不存在代謝相關藥物近工作用潛能。(參見 [藥代動力學] )。
體外研究表明格隆銨不大可能抑制或誘導其他藥物的代謝,也不影響涉及，執(zhí)運體的過程。在格隆銨的清除中有多種酶參與代謝并起次要作用。抑制或誘導格隆銨代謝不太可能導致該藥物全身暴露量出現(xiàn)有意義1y變。(參見 [藥代動力學])。
不推薦合并使用的藥物
β-腎上腺素能阻滯劑
β-腎上腺素能阻滯劑對β2-腎上腺索能激動劑具有減弱或拮抗作用，因川康品不應與β-腎上腺素能阻滯劑(包括滴眼液)聯(lián)合應用，
除非有必須應用的理由。如果需要.可首選心血管選擇性β-腎上腺素能阻汐你實應慎用。
抗膽堿能藥物
沒有進行本品與其它含有抗膽堿能藥物合并應用的研究,故不推薦本4與其它含抗膽堿能藥物合并應用。(參見[注意事項] ) .
擬交感神經(jīng)藥物
與其他擬交感神經(jīng)藥物(單獨應用或作為復方制劑的一部分) 聯(lián)合月可能具有增加茚達特羅的不良事件的潛在風險。(參見[注意事項] )
合并用藥應謹慎的藥物
低血鉀治療
在聯(lián)合應用甲基化黃嘌呤衍生物、甾體類或非保鉀利尿劑時,可能增加β2-腎上腺素能激動劑的潛在低血鉀鮮用湖此要慎用。(參見[注意事項] )
已知延長QTc間期的藥物與其他含β2-腎上腺素能激動劑的藥物一-樣, 在接受單胺氧化酶抑制劑.三環(huán)抗抑郁藥物或已知可延長QT間期藥物的思者中應該謹慎應用本品，這是由于可能增強對QT間期的效應。已知延長QT間期的藥物可能增加室性心律失常的風險。(參見[注意事項]能合并用藥時應考慮的因素基于代謝和轉運體的藥物相互作用抑制對茚達特羅的清除起主要作用的CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp). 可使茚達特羅 全身暴露量升高達2倍。臨床上已有以蔚達特羅最大推薦劑量的2倍給藥1年的安全性數(shù)據(jù).故認為由相互作用導致的暴露量升高的幅度不會增加任何安全性風險。且下了西咪替丁和其他有機陽離子轉運抑制劑在健康志愿者臨床研究中，西咪替丁(有機陽離子轉運抑制劑)可影響格隆釣的建排泄,使格隆銨總體暴露量(AUC)增加22％,腎臟排泄降低23％。根據(jù)這一-暴露量改變的程度，預期格隆銨合并應用西咪替丁或!他機陽離子轉運抑制劑時不存在具有臨床意義的藥物相互作用。

與本品相關的信息
在健康志愿者單次給藥研究中.使用本品4倍推薦給藥劑量時(4次給藥大:0/50μg.間隔1小時) .有良好耐受,本品對心率. QTc間期、血清鉀或血糖均不存在有意義的影響。在COPD患者中，本品吸入劑量高達600/100μg連續(xù)2周,沒有對心是0L間期、血糖或血清鉀產(chǎn)生有意義的效應。本品300/100和600/100μg給藥14天后室性異位搏動增加，但因發(fā)生率低且患者人數(shù)少(↑00/100μg和300/100μ9分別為N=49和N=51)無法進行精確地分析?？偣灿涗浟?名非持續(xù)性室性心動過速患者伴有最長發(fā)作記錄99次推動(4秒)。
用藥過量可能導致β2-腎上腺素能刺激過度的典型表現(xiàn),即，心動過過辦心悸、頭痛.惡心、嘔吐、嗜睡、室性心律失常.代謝性酸中毒、低鉀血癥和高血糖.或可能誘導抗膽堿能效應，例如，眼壓升高(眼睛疼痛.視力異?；蜓劬Πl(fā)紅) .便秘或排尿困難?？刹捎弥С种委熀蛯ΠY治療。嚴重病例應該住院治療。對于β2~腎上腺素能效應.可心應用心臟選擇性β受體阻滯劑.但是需要在醫(yī)師監(jiān)督下進行.
并需非常謹慎.因為β-腎上腺素能阻滯劑可能激發(fā)支氣管痙攣。
茚達特羅相關的信息
在COPD患者中，單次應用3000 μg出現(xiàn)了中度脈率加快、收縮壓升高以及QTc間期延長。
格隆銨相關的信息在COPD患者中，多次經(jīng)口吸入格隆銨的總量為100和200μg每日一次,連續(xù)28天耐受性良好。
由于口服生物利用度(約5％)低.意外口服了格隆銨膠囊不太可能造成急性毒性。
在健康志愿者中靜脈輸注格隆溴銨150ug(相當于120μg格隆銨)后血漿峰濃度和全身暴露量分別高于推薦治療劑量格隆銨(50μg每日一次)穩(wěn)態(tài)峰濃度和總暴露量的50倍和6倍.且耐受性良好。

本品的川期臨床研發(fā)項目包括6項臨床研究(總共入選了超過8000名患者) : 1)一項26周安慰劑和陽性對照研究(陽性對照為茚達特羅每日一次.格隆銨每日一次.開放標簽噻托溴銨每日一一次):2)一項26周陽性對照機空(陽性對照為吸入性糖皮質激素/長效β2受體激動劑.
每日兩次) : 3)一項64周陽性對照研究(陽性對照為格隆銨每日一次、開放標簽疇每日一一次) : 4) 一項52周安慰劑對照研究: 5)一項3周安慰劑和陽性對照(陽性對照為噻托溴銨每日一次)的運動耐量研究和6)一美的陽性對照(陽性對照為吸入性糖皮質激素/長效β2受體激動劑每日兩次)研究。
這些研究中有4項入選了中度至重度COPD患者。64周研究入選患者為重75，度COPD,且過去1年有至少1次中度或重度COPD急性加重病史的患者。
在52周陽性對照研究中.入選了中度至極重度COPD.且過去1年有至少1次5或重度COPD急性加重病史的患者。
對肺功能的效應
在多項臨床研究中,本品可使肺功能(測定第1秒用力呼氣容積. FEV1)
有臨床意義的改善。在川期研究中首次用藥后5分鐘內(nèi)可觀察到支氣管擴張效應，并可從首次給藥開始.作用維持24小時。支氣管擴就位沒有隨時間推移而減弱。
效應幅度依賴于基線氣道受限的可逆性程度(經(jīng)短效毒蕈堿受體拮抗心二管擴張劑和短效β2-受體激動劑支氣管擴張劑的檢測):基線可逆性低(<5％)的患者通常支氣管擴張效應低于基線可逆性較高(≥邏尚患者。在26周時(主要終點) .本品使可逆性低(<5％)的患者FEV谷值增加80ml (本品組n=82,安慰劑組n=42; p=0.053) .使可7高(≥5％)的患者FEV1谷值增加220ml (本品組n=392.安慰劑組n=190; p<0.001) 。

藥理作用
本品為馬來酸茚達特羅和格隆溴銨組成的復方制劑。在本品中同時應速了站達特羅和格隆銨,二種藥物因針對不同受體、經(jīng)不同途徑.
以不同作用機理達到平滑肌松弛作用,從而提供了疊加療效。
茚達特羅
茚達特羅是一種長效的β2-腎上腺素受體激動劑。吸入茚達特羅后:
的局部發(fā)揮支氣管擴張劑的作用。雖然β2-受體是支氣管平滑肌中的主要腎上腺索受體. β1-受體是心臟中的主要受體.但在人體心臟中也存在β2°\"腎上腺素受體.占全部腎上腺素受體的10％ -50％。雖然尚不清楚這些受體的確切功能，但它們的存在提示了一種可能性. 即:即使高選擇性的β2-腎上腺素受體激動劑也可能有影響心臟的作用。
包括茚達特羅在內(nèi)的β2\"腎上腺素受體激動劑藥物的藥理學作用，至少部分來自于細胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶的激活，該酶能夠催化三磷酸腺苷(ATP)轉化為環(huán)-3‘ ,5一磷酸腺苷(環(huán)一磷酸 腺苷)。環(huán)磷酸腺苷(CAMP)水平升高引起支氣管平滑肌松弛。體外研究顯示長效β2-腎上腺素受體激動劑茚達特羅對β2=受體的激動活性高于β1受體24倍.高于β3-受體20倍。尚不明確這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
格隆銨
格隆銨是長效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA) .對人體乙酰膽堿能M3受體的選擇性高于M2受體4倍.可特異性結合并抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴張氣道。
毒理研究
復方重復給藥毒性
大吸入給藥2周、13周重復給藥毒性研究顯示,在本品和單一成分的所有 劑量組中，犬心率明顯加快。與單一成分給藥相比,本品增加心率的幅度和持續(xù)時間符合疊加效應。犬心血管安全性藥理學研究可見明顯心電圖間期縮短及收縮壓和舒張壓降低。犬13周吸入給予茚達特羅單一成分或本品可見發(fā)生率和嚴重程度相當?shù)男募p害.無心臟損傷的NOAEL 39 ,125μ9 /kg/d (茚達特羅/格隆銨) .按AUC計分別是人體給予劑量110/50 ug (茚達特羅/格隆銨}時單個化合物的64倍和59倍。
生殖毒性
大鼠吸入給予茚達特羅/格隆銨,未見對胚胎-胎仔發(fā)育的明顯影響, NOAE 20/710ug/kg/d (茚達特羅/格隆銨) .按AUC計分別是人體給予劑量110/50 ug (茚達特羅/格隆銨}時單個化合物的79倍和126倍。
茚達特羅
重復給藥毒性
大鼠吸入給予茚達特羅可見輕度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入給予茚達特夕可氣β2受體激動特性的心血管效應包括:心動過速。心律失常和心肌損傷。僅在暴露量明顯超過人體的預期暴露量時可見這些改變。
遺傳毒性
茚達特羅Ames試驗.V79中國倉鼠細胞染色體畸變試驗與大鼠骨髓行仁結果均為陰性。
生殖毒性
茚達特羅對大鼠生育力未見明顯影響。大鼠和魚皮下注射茚達特羅.在近高達1mg/kg時.未見致畸性.該劑量分別是人體75μ9每日一次劑量的130倍和260倍(以mg/m2計算)。
致癌性
轉基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給藥的致癌性試驗中未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。大鼠終生給藥,可見雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢
平滑肌局灶性增生的發(fā)生率增加.給藥劑量大約為人體75μg每日一次劑量的270倍(以mg/m2計算)。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠經(jīng)口給予
茚達特羅26周,劑量大約為人體75μg每日-次劑量的39000倍(以mg/m2計算)，未顯示致癌的證據(jù)。
其他β2-腎上腺素受體激動劑也可見雌性大鼠生殖道平滑肌瘤發(fā)生率增加,但尚不明確這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關性。
格隆銨
重復給藥毒性
大鼠連續(xù)26周吸入給予格隆銨0.07.0.54. 3.98 mg/kg/d.可見晶狀體混濁和輕微或點狀白內(nèi)障,可能與經(jīng)鼻吸入給藥導致的眼局部高暴露有關。在大鼠中進行的其他毒蕈堿拮抗劑的長期研究中也可見晶狀體混濁.可能是種屬特異性改變。大鼠中還可見喉部的鱗狀上皮化
生,呼吸上皮/嗅上皮內(nèi)的嗜酸性小球,鼻腔內(nèi)杯細胞的肥大/增生?；謴推诤?喉和鼻腔內(nèi)的變化仍然明顯。大鼠中可見肺支氣管肺泡連接處輕微上皮改變.認為是適應性反應。本試驗未觀察到不良反應的劑量(NOAEL)為0.07mg/kg/d.按暴露量計算相當于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的30倍。
Beagle犬連續(xù)39周吸入給予格隆銨,可見一過性心動過速.與藥理作用相關的國跡腺、淚腺.哈氏腺和咽喉部分泌減少。NOAEL為0.020mg/kg/d.按暴露量計算相當于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的10倍。
遺傳毒性
格隆銨Ames試驗.人淋巴細胞染色體畸變試驗.大鼠骨髓細胞微核試驗紅物為陰性。
生殖毒性
大鼠連續(xù)皮下注射給予格隆銨1.5mg/kg/d可導致雄性和雌性生育力損傷可“床數(shù)和活胎數(shù)減少。在0.5mg/kg/d劑量下未見明顯生殖毒性.按暴露量計算,相當于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的約162倍。
妊娠大鼠吸入給予格隆銨0.09. 0.54. 3.05 /kg/d. 3.05mg/kg/d劑量下海明實重.體重增加和攝食量明顯減少。本試驗母體NOAEL為0.54mg/kg/d.3個劑量下均未見胚胎致死性.胚胎毒性或致畸性。
妊娠兔吸入給予格隆銨0.40. 1.30 . 3.50mg/kg/d.在≥1.3 mg/kg/d就處水平，可見母體體重和攝食量減少，未見胚胎致死性.胚胎毒性或者致畸性。格隆銨及其代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁，乳汁中濃度約為母體血藥濃度愿10倍。
致癌性
在轉基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給藥致癌性試驗中,按暴露量計算格常銨在高于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的約53倍和75倍的劑量下未見明顯致癌性。

吸收
本品復方制劑
本品吸入給藥后.茚達特羅和格隆銨血漿濃度達峰時間中位數(shù)分別為15分鐘和5分鐘。
根據(jù)體外研究數(shù)據(jù).本品和茚達特羅單一制劑相比，茚達特羅釋放至肺部的量是相似的。本品吸入給藥后茚達特羅穩(wěn)態(tài)全身暴露量與茚達特羅單一制劑吸入給藥后的全身暴露量相似或略低。本品吸入給藥后格隆銨穩(wěn)態(tài)全身暴躊量與格隆銨50 μg單一 制劑吸入給藥后的全身暴露量相似。
本品吸入給藥后.估計茚達特羅絕對生物利用度平均為47至66％。格隆銨絕對生物利用度為40％。
茚達特羅
每日一次給藥在12天至15天內(nèi)達到茚達特羅穩(wěn)態(tài)濃度。在吸入給藥75μg和600μg每曰-次條件下，茚達特羅平均蓄積比范圍為2.9至3.8(即研究第14天或第15天與研究第1天24小時給藥間隔的AUC比值) .
格隆銨
在COPD患者中，格隆銨持續(xù)給藥1周內(nèi)達藥代動力學穩(wěn)態(tài)。格隆銨推薦劑量5040每日給藥一次,平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度和谷濃度分別為166 pg/mL和8 pg/mL。格隆銨穩(wěn)態(tài)暴露量(24小時給藥間隔的AUC)比首次給96↑4至1.7倍。
分布
茚達特羅
在靜脈輸注給藥后，茚達特羅分布容積(Vz)為2557升,顯示藥物分布廣本在你外與人血清和血漿蛋白結合率分別為94.1％ ~ 95.3％和95.1％~96.2％。
格隆銨
靜脈給藥后,格隆銨穩(wěn)態(tài)分布容積為83升,終末期分布容積為376升。g人線后的終末期表觀分布容積增大約20倍.表明吸入給藥后的清除相當緩慢。在1~10ng/mL濃度范圍內(nèi).體外格隆銨的人血漿蛋白結合光8％~41％。
生物轉化
茚達特羅
在人體ADME (吸收.分布、代謝、排泄)試驗中.口服放射性標記的中們羅后.原型茚達特羅是血清中的主要成分,大約占24小時總藥物相關AUC的三分之一。羥基衍生物是血清中最主要的代謝產(chǎn)物。茚達9當4O-葡糖醛酸苷和羥基化茚達特羅是次級主要代謝產(chǎn)物。羥基衍生物的非對映異構體. N-葡糖醛酸苷茚達特羅以及C-和N-脫烷烴產(chǎn)民定的進一步代謝產(chǎn)物。
體外研究顯示UGT中只有UGT1A1亞型將茚達特羅代謝成為酚O-葡糖醛酸苷。在重組CYP1A1. CYP2D6. CYP3A4共同孵育實驗中可見氧化代謝產(chǎn)物形成。CYP3A4被認為是茚達特羅羥基化的主要同工酶。體外研究進-步表明.茚達特羅是外排轉運蛋白P-gp的低親和性底物。
格隆銨.
體外代謝研究表明.格隆銨在動物與人體的代謝途徑一致?？蓹z測到由羥基化反應產(chǎn)生的不同的單羥基和雙羥基代謝產(chǎn)物和直接水解反應產(chǎn)生的羧酸衍生物(M9)。在體內(nèi), M9是由經(jīng)口吸入給藥后的吞咽劑量部分生成的。在重復吸入給尿液中可檢測到格隆銨的葡糖醛酸苷和/或硫酸結合物.約占給藥劑量的3％。格隆銨的氧化代謝反應由多種CYP同工酶催化。抑制或誘導格隆銨代謝不會引起活性成分全身暴路量發(fā)生有意義的變化。
體外抑制研究表明，格隆銨對CYP1A2. CYP2A6. CYP2C8. CYP2C9. CYP2C19. CYP2D6. CYP2E1或CYP8A4/5.外排轉運體MDR1. MRP2或MXR.及攝取轉運體OCT1或OCT2無抑制作用。體外酶誘導研究表明.格隆銨對細胞色索P450同江酶UGT1A1.轉運體MDR1和MRP2無臨床意義的誘導作用。
排泄
茚達特羅
在有尿液收集的臨床試驗中，經(jīng)尿液排泄的茚達特羅原型藥物通常低于給藥門1m2％。茚達特羅的平均腎浦除率在0.46和1.20升/小時之間。與茚達特羅血清清除率18.8至23.3升小時相比，腎臟清除率在茚達特羅的全理清徐中所起到的作用較約為全身清除率的2％- 5％)。
在一項茚達特羅口服給藥的人體ADME研究中，糞便途徑是主要的排泄途得子尿液途徑。茚達特生要以原型母體藥物的形式(占給藥劑量的54％)排泄到人體糞便中,其次是羥基化茚達特羅代謝產(chǎn)物(占給的時的23％)。給藥劑量的90％或更多可從排泄物中回收.達到了物料平衡。
茚達特羅的血清濃度呈現(xiàn)多相下降,平均終末半衰期范園為45.5~126/為融據(jù)重復劑量給藥后茚達特羅蓄積率計算得到的有效作用半衰期范圍為40~ 52小時.與觀察達到穩(wěn)態(tài)約為12~15天的時間相一致。
格隆銨
人體靜脈給予(βH]標記的格隆銨后, 48小時內(nèi)尿液中平均放射性約占的85％,另外膽汁 中放射性占給藥劑量 的5％。格隆銨原形藥物的腎臟清除率約占全身總清除率的60~70％.非腎清臺,約占30~40％。膽汁清除占非腎清除的一部分,但非腎清除率
主要與代謝相關
吸入給藥后格隆銨的平均腎清除率為17.4~24.4L/h。格隆銨腎清除m是經(jīng)腎小管主動分泌。尿液中原形藥物占給藥劑量達20％。格隆銨血漿濃度以多相方式降低。吸入給藥后的平均終末清除半足(33~57小時)明顯長于靜脈給藥(6.2小時)和口服給藥(2.8小時)。清除特征提示在吸入給藥后24小時及更長時間內(nèi)存在持續(xù)的肺部吸收和/或轉運至體循環(huán)。