單藥治療
本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與二甲雙胍聯(lián)用
當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與胰島素聯(lián)用
本品配合飲食控制和運動，用于改善經(jīng)一種磺脲類藥物單藥治療或經(jīng)一種磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療、或與瓚脲類藥物聯(lián)合治療{加用或不加用二甲雙胍)或與胰島素聯(lián)合治療(加用或不加用二甲雙膩)的推薦劑量為100 mg,每日一次。本品可與或不與貪物同服。
當(dāng)本品與一種磺脲類藥物或胰島索聯(lián)合用藥時，需考慮降低劑量磺脲類藥物或胰島素的劑量，以降低磺脲類藥物或胰島來導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險。( 見注意事項，與一種磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合用藥時的低血糖)。
腎損害的患者
在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，并在開始治療后應(yīng)進行定期評估。
輕度腎損害患者{腎小球濾過率[eGFR]≥60mLmin/1.73m2且＜90mL/min/1.73m2 )服用本品時，不需要調(diào)整劑盤。
中度腎損害的患者（eGFR≥45 mL/min/1.73 m2且< 60 mUmin/1.73 m2）服用本品時，不需要調(diào)整劑量。
中度腎損害的患者( eGFR≥30 mU/min/1.73 m2且<45 mL/min/1.73m2)服用本最時，劑量調(diào)整為50 mg,每日一次。
重度腎損害的患者{ eGFR≥15 mL/min/1.73 m2且<30 mL/min/1.73 m2)或終末期腎病(ESRD)患者: ( eGFR <15 mLmin/1.73 m2),包括需要血液透析或腹膜透析的患者，服用本品時，劑量調(diào)整為25 mg，每日一次。服用本品不需要考慮透析的時間。

由于臨床試驗在一系列不同情況下進行，因此某類藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一類藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，并且不能反映臨床實踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。
在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對照臨床研究中，不良反應(yīng)、低血糖和因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的總體發(fā)生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。本品與格列美脲聯(lián)合治療，加用或不加用二甲雙胍時，本品治療組臨床不良反應(yīng)的總體發(fā)生率高于安慰劑組，部分原因是本品治療組的低血糖發(fā)生率較高（詳情見說明書）；在本品治療組中，因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率與安慰劑治療組相似。
在2項分別為期18周和24周的安慰劑對照的單藥治療研究中，患者接受了本品100mg，每日一次、本品200mg，每日一次和安慰劑治療。此外，研究者還進行了3項為期24周的安慰劑對照、聯(lián)合治療研究，分別為聯(lián)合二甲雙胍、聯(lián)合吡格列酮和聯(lián)合格列美脲，加用或不加用二甲雙胍的治療研究。除了穩(wěn)定劑量的二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲雙胍外，糖尿病控制不良的患者還接受了本品100mg，每日一次或安慰劑治療。不考慮研究者對因果關(guān)系的評估結(jié)果，在本品100mg，每日一次單藥治療組、本品加吡格列酮聯(lián)合治療組或本品加格列美脲，加用或不加用二甲雙胍聯(lián)合治療組中發(fā)生率≥5％并且高于安慰劑治療組的不良反應(yīng)參見表1。
在本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究中，不考慮研究者對因果關(guān)系的評估結(jié)果，沒有發(fā)生率≥5％并且高于安慰劑治療組患者的不良反應(yīng)。
在一項為期52周的研究中，對使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進行比較。西格列汀組( 4.9％ )的低血糖發(fā)生率顯著低于格列吡嗪組( 32.0％)。
在另一項為期24周的研究中，本品作為添加療法同時進行胰島素強化治療(加用或不加用二甲雙胍)，本品和胰島素(加用或不加用二甲雙膩)治療組患者中，低血糖發(fā)生率為25.2％,而安慰劑和胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者的低血糖發(fā)生率為36.8％。造成該差異的主要原因是安慰劑組發(fā)生3次或更多次低血糖發(fā)作的患者百分比較高(9.4比19.1％)。重度低血糖發(fā)生率沒有差異。
在包括2項單藥治療研究，二甲雙胍聯(lián)合治療研究和吡格列酮聯(lián)合治療研究的匯總分析中，接受本品100mg和安慰劑治療的患者中低血糖不良反應(yīng)的總體發(fā)生率相似（分別為1.2％和0.9％）。低血糖不良反應(yīng)來自所有低血糖癥報告；不需要同時測定患者的血糖水平。在接受本品治療的患者中，特定的胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率如下所示：腹痛（本品100mg治療組，2.3％；安慰劑治療組，2.1％）、惡心（本品100mg治療組，1.4％；安慰劑治療組，0.6％）和腹瀉（本品100mg治療組，3.0％；安慰劑治療組，2.3％）。
在另一項關(guān)于西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療的為期24周、安慰劑對照的析因研究中，發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)（不考慮研究者對因果關(guān)系的評估）。在接受安慰劑、西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療和西格列汀加二甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，低血糖的發(fā)生率分別為0.6％、0.6％、0.8％和1.6％。

概述
本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。
腕颼炎:有服用西格列汀的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報告，包括致命和非致命的出血性或壞死性跳腺炎(參見不良反應(yīng))?；颊邞?yīng)被告知急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)性的，重度腹痛。有報道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果懷疑出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。
心力衰竭:在其他兩種DPP 4抑制劑的心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP 4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。這些研究評估了具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者。
在具有心力衰竭高風(fēng)險的患者中，應(yīng)在起始治療前評估風(fēng)險和獲益，如既往有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時立即向醫(yī)生報告。如果發(fā)生心力衰竭，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)進行評價處理，考慮停用。
西格列汀心血管臨床結(jié)果評估試驗(TECOS )為-項在14671例HbA1c≥6.5至8.0％且己患CV疾病的意向性治療人群患者中開展的隨機研究。在3年的中位隨訪后，相比于僅接受常規(guī)治療而米接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上補充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風(fēng)險或因心力褒竭住院的風(fēng)險。
腎損害患者用藥:本品可通過腎臟排泄。為了使腎損害患者的本品血漿濃度與腎功能正?；颊呦嗨疲趀GFR< 45mL/min/1.73 m2的患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量(參見用法用量，腎損害患者)。
與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合治療時的低血糖:在本品單藥治療以及與一種已知不會導(dǎo)致低血糖的治療藥物(如:二甲雙胍)聯(lián)合用藥的臨床試驗中，本品治療組報告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它降糖藥一樣，當(dāng)本品與胰島素或一種磺脲類藥物聯(lián)合用藥時，可觀察到出現(xiàn)低血糖(參見不良反應(yīng))。因此，為了降低磺脲類藥物或胰島素導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險,可考慮采用較低劑量磺脲類藥物或胰島素(參見用法用量)。

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會抑制CYP2D6、IA2、2C19或286或誘導(dǎo)CYP3A4。
在2型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑給藥與西格列汀聯(lián)合治療不會顯著改變西格列汀的藥代動力學(xué)。
在2型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮(zhèn)痛劑和非甾體類抗炎藥（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑郁藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質(zhì)子泵抑制劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。
地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時，前者的血漿濃度一時間曲線下面積（AUC，11％）以及平均血漿峰濃度（Cmax18％）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應(yīng)該進行適當(dāng)監(jiān)測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進行調(diào)整。
本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A（一類強效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動力學(xué)變化沒有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑（例如：酮康唑）聯(lián)合用藥時，不需要對本品的使用劑量進行調(diào)整。

在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達250mg/kg和125mg/kg時未產(chǎn)生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg計算，分別達人體暴露量的32倍和22倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨）的發(fā)生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約是人體暴露量的100倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷奶后體重增加。然而，動物生殖研究結(jié)果并不總是能夠預(yù)測人體的反應(yīng)情況。
目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。
西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應(yīng)用于哺乳期女性。

藥理作用
西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細胞內(nèi)信號途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。在2型糖尿病動物模型中，GLP-1或DPP-4抑制劑治療可以改善胰腺β細胞對葡萄糖的反應(yīng)性并促進胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1還可以抑制胰腺α細胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時，GLP-1不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時，GLP-1和GIP促進胰島素釋放的作用增強。此外，GLP-1不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。
毒理研究
重復(fù)給藥：犬經(jīng)口給予西格列汀，每日2、10和50mg/kg，連續(xù)53周，試驗中未見不良反應(yīng)劑量為10mg/kg，按照成人每日推薦劑量100mg計算，上述劑量水平大約相當(dāng)于人體暴露量的6倍。50mg/kg組的犬，出現(xiàn)了一過性與給藥相關(guān)的體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟失調(diào)、震顫、活動減少和/或弓背體態(tài)。在毒性試驗第14~27周，50mg/kg組動物組織學(xué)檢查結(jié)果提示輕度骨骼肌退化。在毒性試驗第53周未見發(fā)生骨骼肌退化，提示這一變化隨著給藥持續(xù)時間的延長沒有重現(xiàn)或進展。每日劑量50mg/kg的動物全身暴露量為人體暴露量的26倍。
遺傳毒性：西格列汀未顯示遺傳毒性。
生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配過程中，西格列汀經(jīng)口給予劑量達每日1000mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當(dāng)于人體暴露量的100倍），未見藥物對生育力存在不良作用。大鼠經(jīng)口給藥劑量達1000mg/kg/日時，觀察到與給藥相關(guān)的胚胎肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨）發(fā)生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀250mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的32倍）、兔在給予125mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的22倍）時未見致畸作用。西格列汀可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。
致癌性：小鼠2年經(jīng)口給予西格列汀500mg/kg時，未見腫瘤發(fā)生率增加。大鼠2年經(jīng)口給予西格列汀，劑量為50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日組雄性大鼠中，可見肝腺瘤和肝癌發(fā)病率增加；在500mg/kg/日組雌性大鼠中，可見肝癌發(fā)病率增加。500mg/kg/日組按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當(dāng)于人體暴露量的58倍，此劑量下可見大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發(fā)肝腫瘤作用的劑量為每日150mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當(dāng)于人體暴露量的19倍）。由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的肝毒性與誘發(fā)大鼠肝腫瘤相關(guān)，因此大鼠肝腫瘤發(fā)生率的增高可能是繼發(fā)于高劑量藥物的慢性肝臟毒性作用。這一發(fā)現(xiàn)對人類臨床使用的意義不明。

藥代動力學(xué)
對西格列汀藥代動力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時后血漿藥物濃度達峰值（Tmax中值）。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM?hr，Cmax為950nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時。服用西格列汀100mg達到穩(wěn)態(tài)時的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個體自身和個體間西格列汀AUC的變異系數(shù)較小（5.8％和15.1％）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動力學(xué)指標(biāo)大體相似。
吸收：西格列汀的絕對生物利用度大約為87％。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥代動力學(xué)沒有影響，本品可以與或不與食物同服。
分布：健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公升。西格列汀可逆結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低（38％）。
代謝：
西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79％西格列汀是以原型從尿中排泄的。
口服[14C]標(biāo)記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測到大約16％的放射活性。檢測到6種微量的代謝產(chǎn)物，且對于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。
排泄：
健康受試者口服[14C]標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi)，由糞便（13％）或由尿（87％）中檢測出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期t1/2大約為12.4小時，腎清除率大約為350mL/min。
西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陽離子轉(zhuǎn)運子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉(zhuǎn)運的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會減少西格列汀的腎臟清除。
特殊患者：
腎功能不全：一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動力學(xué)，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50至低于80mL/min）、中度（30至低于50mL/min）和重度（低于30mL/min），重度還包括終末期腎?。‥SRD）進行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測量24小時尿肌酐清除值計算或通過血清肌酐水平應(yīng)用Cockcroft-Gault公式估計：肌酐清除率=[140–年齡（歲）]x體重(kg){x0.85女性患者}/[72x血清肌酐(mg/dL)]。輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進行透析的患者，觀察到西格列汀血漿AUC大約增加4倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥后4小時開始透析，透析時間為3至4小時，大約13.5％被透析清除）。為了達到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見用法用量，“腎功能不全患者”部分）。
肝功能不全：與作為對照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh積分7至9）單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和13％。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對本品進行劑量調(diào)整。目前尚沒有嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh積分>9）的臨床用藥經(jīng)驗。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預(yù)計嚴重肝功能不全不會對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。
老年患者：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。依據(jù)對I期和II期的人群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡未對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65歲至80歲）的西格列汀血漿濃度大約高19％。
兒童：本品未在兒童患者中進行臨床研究。
性別：無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。依據(jù)對I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，性別未對西格列汀藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
種族：無需根據(jù)種族調(diào)整劑量。依據(jù)對包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，種族未對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
體重指數(shù)（BMI）：無需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。依據(jù)對I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，體重指數(shù)未對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
2型糖尿病：2型糖尿病患者西格列汀藥代動力學(xué)的結(jié)果與健康受試者基本相似。