臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品耐受性良好；不良反應(yīng)輕微且短暫，一般不需終止治療。應(yīng)用本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑類似。 在對(duì)原發(fā)性高血壓的臨床對(duì)照研究中，發(fā)生率≥1％，與藥物有關(guān)，發(fā)生率比安慰劑高的唯一不良反應(yīng)是頭暈。另外，不足1％的病人發(fā)生與劑量有關(guān)的體位性低血壓。盡管皮疹在對(duì)照臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率較安慰劑低，但也有個(gè)別報(bào)導(dǎo)。 在這些原發(fā)性高血壓的臨床雙盲對(duì)照研究中，應(yīng)用本品后，不論是否與藥物有關(guān)，發(fā)生率在1％及以上的不良反應(yīng)有： 除上述不良事件外，臨床研究中至少兩個(gè)病人／受試者使用氯沙坦后發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良事件或發(fā)生率<1％的其他不良事件如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關(guān)系： 全身：面部浮腫，發(fā)熱，體位性低血壓，昏厥； 心血管系統(tǒng)：心絞痛，二度房室傳導(dǎo)阻滯，心血管意外，低血壓，心肌梗塞，心律不齊包括心房顫動(dòng)，心悸，寞性心動(dòng)過(guò)緩，心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，心室顫動(dòng)； 消化系統(tǒng)：食欲減退，便秘，牙痛，口干，胃腸脹氣，胃炎，嘔吐； 血液系統(tǒng)；貧血； 代謝：痛風(fēng)； 骨胳肌肉系統(tǒng)：臂痛，髖部疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，膝痛，骨胳肌肉痛，肩痛，僵硬，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，肌無(wú)力； 神經(jīng)／精神系統(tǒng)：焦慮，焦慮癥，共濟(jì)失調(diào)，意識(shí)模糊，抑郁，夢(mèng)異常，感覺(jué)遲鈍，性欲降低，記憶力減退，偏頭痛，神經(jīng)過(guò)敏，感覺(jué)異常，外周神經(jīng)病，恐懼癥，睡眠異常，嗜睡，震顫，眩暈； 呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統(tǒng)充血； 皮膚：脫發(fā)，皮炎，皮膚干燥，瘀癍，紅癍，潮紅，光敏感，搔癢，皮疹，出汗，蕁麻疹； 特殊感覺(jué)：視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結(jié)膜炎，味覺(jué)錯(cuò)倒，耳鳴，視敏度下降； 泌尿生殖系統(tǒng)：陽(yáng)萎，夜尿癥，尿頻，尿路感染。 在高血壓伴左心室肥厚患者中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通?？珊芎媚褪?。最常見(jiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是頭暈、乏力／疲乏和眩暈。 在LIFE研究中，在基線時(shí)無(wú)糖尿病的病人中，氯沙坦鉀組新發(fā)生糖尿病的發(fā)生率較阿替洛爾組低(分別為242位比320位，p<0.001)。因?yàn)楸狙芯恐袩o(wú)安慰劑組，還不清楚此結(jié)果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應(yīng)。 在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通?？珊芎媚褪?。最常見(jiàn)的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是乏力／疲勞，頭暈，低血壓和高鉀血癥(見(jiàn)注意事項(xiàng)，低血壓和電解質(zhì)／體液平衡失調(diào))。 本品上市后已報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括： 過(guò)敏反應(yīng)：血管性水腫{包括導(dǎo)致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及／或面，唇，咽和／或舌腫脹)在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報(bào)道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制劑在內(nèi)的其他藥物而發(fā)生過(guò)血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克-舍恩萊因(亨-舍二氏)紫斑已有極少報(bào)道。 胃腸道反應(yīng)：肝炎(少有報(bào)道)，肝功能異常，嘔吐。 一般失調(diào)和給藥部位狀況：不適。 血液系統(tǒng)：貧血，血小板減少(少有報(bào)道)。 肌肉骨胳系統(tǒng)：肌痛，關(guān)節(jié)痛。 神經(jīng)／精神系統(tǒng)：偏頭痛，癲癇大發(fā)作，味覺(jué)障礙。 生殖系統(tǒng)失調(diào)：勃起功能障礙/陽(yáng)痿。 呼吸系統(tǒng)：咳嗽。 皮膚：蕁麻疹，瘙癢，紅皮病，光敏感性。 高鉀血癥和低鈉血癥已有報(bào)道。 國(guó)內(nèi)有一例與藥物有關(guān)的不明原因死亡的自發(fā)報(bào)告。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 在原發(fā)性高血壓臨床對(duì)用試驗(yàn)中，很少有應(yīng)用本品的病人在實(shí)驗(yàn)室參數(shù)方面出現(xiàn)臨床上有重要意義的變化。1.5％的病人出現(xiàn)高鉀血癥(血清鉀>5.5mEq／L)。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9％和3.4％的病人出現(xiàn)高鉀血癥(見(jiàn)注意事項(xiàng)，低血壓及電解質(zhì)／體液平衡失調(diào))。ALT的升高較罕見(jiàn)，并在停藥后恢復(fù)正常。 肌酐，血尿素氮：在原發(fā)性高血壓病人中，單獨(dú)使用本品有不到0.1％的病人觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。 血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積：在單獨(dú)用本品治療的病人中經(jīng)常出現(xiàn)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的輕度下降(分別平均下降約0.11％g和0.09％體積)，但很少有臨床重要性，沒(méi)有病人因?yàn)樨氀兄狗帯?肝功能檢查：偶而有肝臟酶和／或血清膽紅素升高。在單獨(dú)用本品治療的原發(fā)性高血壓病人中，一個(gè)病人(<0.1％)由于這些實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)而停止服藥。

在臨床藥動(dòng)學(xué)的研究中，已確認(rèn)和氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西米替丁、苯巴比妥、酮康唑和紅霉素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報(bào)道利福平和氟康唑可降低活性代謝產(chǎn)物水平。這些相互作用的臨床結(jié)果還沒(méi)有得到評(píng)價(jià)。 與其他抑制血管緊張紊Ⅱ及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥（如：螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶，阿米洛利）、補(bǔ)鉀劑、或含鉀的鹽代用品合用時(shí)，可導(dǎo)致血鉀升高。 與其他影響鈉排泄的藥物一樣，鋰的排泄可能會(huì)減少。因此如果鋰鹽和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血清鋰鹽水平。 非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環(huán)氧合酶－2抑制劑（COX－2抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的抗高血壓作用可能會(huì)被NSAIDs包括COX－2抑制劑削弱。 對(duì)一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環(huán)氧合酶－2抑制劑治療的有腎功能損害的病人（如：老年或容量不足的病人，包括正在接受利尿劑治療的病人），同時(shí)服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可能導(dǎo)致進(jìn)一步的腎功能損害，包括可能發(fā)生急性腎功能衰竭。這些作用通常是可逆的。因此，對(duì)腎功能不全的患者進(jìn)行聯(lián)合用藥治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

高血壓研究 本品抗高血壓的療效已經(jīng)在11個(gè)對(duì)照研究中得到證明，其中共有1679名患者服用本品，471名患者服用安慰劑，488名患者服用其他各類對(duì)照藥物。輕度和中度原發(fā)性高血壓患者每天服用本品，一天一次，其收縮壓和舒張壓的降低有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床研究中的抗高血壓治療持續(xù)近一年，測(cè)定波谷（服藥后24小時(shí)）和波峰（服藥后5－6小時(shí)）時(shí)的血壓，表明其具24小時(shí)平穩(wěn)的降壓作用。抗高血壓作用與每天正常生理節(jié)律相同。在用藥間期末血壓降低大約相當(dāng)于服藥后5-6小時(shí)的70％－80％。首劑用藥后3－6周達(dá)到最大降壓效果。盡管能夠顯著降低血壓，本品對(duì)心率并沒(méi)有顯著臨床意義的影響。停用氯沙坦后患者沒(méi)有出現(xiàn)血壓驟然反彈。 日服一次本品50－100mg的降壓療效顯著強(qiáng)于日服一次卡托普利50－100mg。日服一次本品50mg的降壓療效和日服一次依那普利20mg類似。日服一次本品50－100mg的降壓療效可與日服一次阿替洛爾50－100mg的降壓效果相比。老年高血壓患者（≥65歲），在12周治療后，本品50－100mg日服一次的降壓效果與非洛地平緩釋劑5－10mg相同。 對(duì)于男性和女性，年輕（＜65歲）和年老（≥65歲）的高血壓患者服用本品療效相同。雖然本品對(duì)研究的所有種族都有降壓療效，但象其他作用于腎素－血管緊張素系統(tǒng)的藥物一樣，黑人高血壓患者對(duì)氯沙坦單一治療的平均反應(yīng)略低于非黑人患者。 當(dāng)合并用噻嗪類利尿劑時(shí)，本品的降壓效果略有增加。 因?yàn)楸酒愤x擇性阻斷AII受體，預(yù)計(jì)病人服用本品不會(huì)引發(fā)咳嗽。對(duì)使用ACEI類藥物治療中出現(xiàn)咳嗽病史的高血壓患者進(jìn)行了一個(gè)為期8周的對(duì)照研究，服用本品或服用沒(méi)有ACEI類致咳作用的藥物（氫氯噻嗪），患者報(bào)告咳嗽的發(fā)生率近似，顯著低于使用ACEI類藥物的患者。另外，全面分析16個(gè)雙盲臨床研究的4131名患者，自發(fā)報(bào)告的咳嗽發(fā)生率，服用本品（3.1％）和安慰劑（2.6％）或氫氯噻嗪（4.1％）近似，而服用ACEI類藥物咳嗽發(fā)生率則有8.8％。 LIFE研究 氯沙坦高血壓患者生存研究（LIFE研究）是一項(xiàng)大型、多中心、多國(guó)家、隨機(jī)、三盲、活性藥物對(duì)照的研究，對(duì)9193位年齡為55－80歲（平均67歲）、心電圖（ECG）確診左心室肥厚（LVH）的高血壓患者進(jìn)行研究。入選的患者在基線狀況時(shí)，1195位（13％）有糖尿??；1326位（14％）有單純性收縮期高血壓；1468位（17％）有冠心??；728位（8％）有腦血管疾病。研究的目的是確定在降血壓或超越降血壓（測(cè)量谷值血壓）的益處方面，與阿替洛爾相比，氯沙坦的心血管保護(hù)效應(yīng)。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為2個(gè)治療組的血壓控制程度相同?；颊唠S機(jī)分組，接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg治療。如果目標(biāo)血壓（＜140/90mmHg）未達(dá)到，首先可添加氫氯噻嗪（12.5mg）涪療，如需要，氯沙坦或阿替洛爾的劑量可增加至100mg，每天一次。為達(dá)到目標(biāo)血壓，必要時(shí)可添加其它抗高血壓藥物進(jìn)行治療（如增加氫氯噻嗪的劑量至25mg，或添加其它利尿劑、鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑，或中樞作用藥物，但不能添加ACE抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或β受體阻滯劑）。 兩個(gè)治療組的血壓均顯著降低到近似水平，并且相似比例患者的血壓均降到理想水平。平均隨訪時(shí)間是4.8年。 首要臨床終點(diǎn)為心血管患病率和死亡率，其觀察指標(biāo)為心血管死亡、中風(fēng)和心肌梗死綜合發(fā)生率的下降。結(jié)果顯示，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組首要綜合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性下降13％（p=0.021）（見(jiàn)圖1）。 圖1．在氯沙坦和阿替洛爾治療組，對(duì)基線時(shí)弗明翰危險(xiǎn)因素評(píng)分及心電圖LVH程度校正后的心血管死亡、中風(fēng)或心肌梗死的首要綜合終點(diǎn)的Kaplan－Meier曲線。 與阿替洛爾組相比，氯沙坦治療組降低中風(fēng)的危險(xiǎn)性達(dá)25％（p=0.001）。這兩個(gè)組在降低心血管死亡和心肌梗死方面沒(méi)有顯著差別。在降低首要綜合終點(diǎn)發(fā)生率方面，氯沙坦顯示出超越血壓控制方面的益處（見(jiàn)下表）。 LIFE研究的其它臨床終點(diǎn)：總死亡率、需要住院治療的心衰或心絞痛，冠脈或周圍血管重建手術(shù)和心臟驟停復(fù)蘇。兩個(gè)治療組在降低這些臨床終點(diǎn)發(fā)生率方面沒(méi)有顯著差別。與阿替洛爾組相比，氯沙坦組患者LVH的心電圖指標(biāo)顯著降低。 在基線時(shí)有糖尿病史（n=1195）或單純收縮期高血壓（ISH）史（n=1326）的亞組患者中，以阿替洛爾作為對(duì)照，評(píng)價(jià)氯沙坦對(duì)心血管患病率和死亡率的影響。在降低首要綜合臨床終點(diǎn)方面，在亞組人群中得到的結(jié)果與氯沙坦在整個(gè)研究人群中的治療益處一致：觀察到糖尿病患者首要綜合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性降低24％（p=0.03），而對(duì)于單純性收縮期高血壓患者，危險(xiǎn)性降低25％（p=0.06）。與在整個(gè)研究人群中得到的結(jié)果一致，降低中風(fēng)的危險(xiǎn)性對(duì)于糖尿病患者或單純性收縮期高血壓患者有重要的臨床益處。 在這個(gè)研究中，氯沙坦能很好耐受，由于不良反應(yīng)中斷試驗(yàn)的發(fā)生率顯著較低，其耐受性優(yōu)于阿替洛爾。 RENAAL研究 氯沙坦腎臟保護(hù)研究（RENAAL研究）是一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床研究，全球入組1513位2型糖尿病伴蛋白尿患者（其中751位用氯沙坦治療），有或無(wú)高血壓病史。研究目的是確定氯沙坦在降血壓和超越降血壓的益處方面的腎保護(hù)作用。為了取得這個(gè)目標(biāo)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為兩個(gè)治療組均達(dá)到相同的血壓控制。在常規(guī)抗高血壓療法（ACE抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑除外）的基礎(chǔ)之上，有蛋白尿，血清肌酐為1.3－3.0mg/dl的患者被隨機(jī)分配到氯沙坦50mg組，每天一次，根據(jù)降壓效果可調(diào)整氯沙坦劑量，或安慰劑組。適當(dāng)時(shí)，指導(dǎo)研究者調(diào)整研究藥物劑量至100mg，每天一次；72％的患者在大部分研究時(shí)間內(nèi)服用氯沙坦的劑量是100mg，每日一次。根據(jù)需要，兩個(gè)研究組均可添加其它抗高血壓藥：利尿劑、鈣通道阻滯劑、α－或β－受體阻滯劑和中樞作用藥物。病人隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4.6年（平均3.4年）。 研究首要終點(diǎn)是血清肌酐濃度的加倍、終末期腎?。ㄐ柰肝龌蚰I移植）或死亡的綜合終點(diǎn)。研究結(jié)果表明，與安慰劑組（359例）相比，氯沙坦組（327例）降低患者首要綜合終點(diǎn)的危險(xiǎn)達(dá)16.1％（p=0.022）。在下列單獨(dú)和綜合的首要終點(diǎn)方面，氯沙坦組同樣顯示出危險(xiǎn)性的顯著下降：血清肌酐濃度加倍的危險(xiǎn)下降25.3％（p=0.006）；終末期腎病的危險(xiǎn)下降28.6％（p=0.002）；終末期腎病或死亡的危險(xiǎn)下降19.9％（p=0.009）；血清肌酐濃度加倍或終末期腎病的危險(xiǎn)下降21.0％（p=0.010）。兩個(gè)治療組中，所有原因引起的死亡率沒(méi)有顯著差異。 研究的次要終點(diǎn)是蛋白尿的變化、腎臟疾病進(jìn)展速率、心血管疾病的患病率和死亡率的綜合終點(diǎn)（包括心衰、心肌梗塞、血管重建和中風(fēng)引起的住院、不穩(wěn)定型心絞痛引起的住院或心血管死亡）。結(jié)果顯示，氯沙坦組患者的蛋白尿水平平均下降34.3％（p＜0.001）。在長(zhǎng)期的研究中，采用血清肌酐濃度的倒數(shù)進(jìn)行評(píng)估，氯沙坦組降低腎功能減退的速率達(dá)13.9％（p=0.003）（降低腎功能減退速率的中位數(shù)達(dá)18.5％，p=0.01）。在心血管疾病患病率和死亡率的綜合終點(diǎn)方面，盡管本研究沒(méi)有足夠的效能檢驗(yàn)這一綜合終點(diǎn)，但是氯沙坦組（247例）和安慰劑組（268例）沒(méi)有顯著差別。 在這個(gè)研究中，氯沙坦可以很好耐受。由于不良事件而中止研究的發(fā)生率在兩組是相似的。

作用機(jī)制 血管緊張索II是腎素一血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強(qiáng)效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過(guò)程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實(shí)另一種血管緊張素II受體亞型為AT2，但它對(duì)于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。 氯沙坦為合成的、強(qiáng)效口服活性藥物。結(jié)合試驗(yàn)和藥理學(xué)生物檢測(cè)證明它能與ATl受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(E-3174)可以阻斷任何來(lái)源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無(wú)激動(dòng)作用。 氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶II)。所以，與阻斷AT1受體無(wú)直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫(氯沙坦1.7％，安慰劑1.9％)與氯沙坦無(wú)關(guān)。

吸收：本品口服吸收良好，經(jīng)首過(guò)代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無(wú)活性代謝物；生物利用度約為33％。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時(shí)及3-4小時(shí)達(dá)到峰值。本品與食物同服時(shí)，氯沙坦的血漿濃度沒(méi)有明顯變化。 分布：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率≥>99％，主要是與白蛋白結(jié)合。氯沙坦的分布容積為34升。在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究顯示氮沙坦幾乎不能通過(guò)血腦屏障。 代謝：靜脈注射或口服氯沙坦后，約14％的劑量會(huì)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射或口服14C標(biāo)記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來(lái)自于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。試驗(yàn)中，約1％的個(gè)體僅有很少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。 除活性代謝產(chǎn)物外，也有非活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，包括丁基側(cè)鏈羥化產(chǎn)生的兩種主要代謝產(chǎn)物和少量的N-2葡萄糖醛酸四唑。 消除：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別為600毫升／分鐘和50毫升／分鐘。腎清除率分別為74毫升／分鐘和26毫升／分鐘?？诜壬程光洉r(shí)，約4％的劑量以原形經(jīng)尿液排泄，6％的劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄?？诜壬程光涍_(dá)200mg時(shí)，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)為線性。 口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多級(jí)指數(shù)下降，終末半衰期分別為2小時(shí)和6-9小時(shí)。每日一次給藥100mg時(shí)，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中均無(wú)明顯蓄積。 氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。人口服14C標(biāo)記的氯沙坦時(shí)，35％的放射活性出現(xiàn)在尿中，58％出現(xiàn)在糞便中。對(duì)人靜脈注14C標(biāo)記的氯沙坦時(shí)，尿和糞便中的放射活性分別為43％和50％。