本品應(yīng)在具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)和監(jiān)督下使用 。
劑量
斑塊型銀屑病
推薦劑量為在第0周皮下注射160 mg (80 mg注射兩次) , 之后分別在第
2 、4 、6 、8 、10和12周各注射80 mg (注射一次) , 然后維持劑量為80 mg (注
射一次) 每4周 一次 。
強直性脊柱炎

老年患者 (之65歲)
無需調(diào)整劑量 (參見

) 。
年齡75歲受試者的信息有限 。
腎臟或肝臟損害

皮下給藥 。
本品用于感不注射。 可輪換使用注射部位。 如果可能, 應(yīng)避免將銀屑病受累皮膚作為注射部位。不得劇烈搖晃溶液/ 自動注射器。
經(jīng)過適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)培訓(xùn)后, 如果醫(yī)護人員確定適當(dāng)?shù)脑? 患者可以自行注射依奇珠單抗。 但是, 醫(yī)師應(yīng)確保對患者進行適當(dāng)?shù)碾S訪。 包裝說明書中包含全面的使用說明。

安全性摘要
報告頻率最高的藥物不良反應(yīng) (ADR ) 是注射部位反應(yīng) (15 .5％ ) 和上呼吸道感染 (16 .4％ ) (鼻咽炎最為常見) 。
不良反應(yīng)列表

按 MedDRA 系統(tǒng)器官分類列出來自臨床研究和上市后報告(表 1 )的 ADR。在每個系統(tǒng)器官類別中 , 按發(fā)生頻率排序 ADR , 發(fā)生頻率最高的排列在前 。在同 一頻率組中 , 按嚴重程度降序排列藥物不良反應(yīng) 。此外 , 每個 ADR 的相應(yīng)頻率類別基于以下慣例 : 十分常見(21/10) ; 常見(≥1 100至<1/10 ) ; 偶見(≥1/1000至<1/100 ) ; 罕見 (≥1n0000至<1/1000 ) ; 十分罕見 (<1/10000 ) 。
共計 8956 名斑塊型銀屑病 、銀屑病關(guān)節(jié)炎 、 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和其他自身
免疫疾病患者在設(shè)盲和開放標(biāo)簽臨床研究中接受了依奇珠單抗治療。其中 , 6385名患者至少暴露于依奇珠單抗一年 , 累計暴露 19833 成人患者年 , 196 名兒童患者累積暴露 207 患者年。
表 1. 臨床研究和上市后報告中的不良反應(yīng)列表




a 見特定不良反應(yīng)的描述


合并 Q2W 和 Q4W 組數(shù)據(jù)后分析 , 在成人斑塊型銀屑病研究中 , 與體重60 kg 受試者相比 , 體重<60 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)更常見 (25％ Vs. 14 ％) ;在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中 , 與體重100 kg 的受試者相比 , 體重<100 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)更常見 (24 ％vs. 13 ％) 。在中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎研究中 , 體重<100 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)與體重100 kg 的組相似 (14％vs. 9％) 。注射部位反應(yīng)頻率的增加并未增加斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎研究

的退出率。
上述結(jié)果是使用本品的原始制劑獲得的 。在 45 名健康受試者中對原始制劑與改良的不含枸酸制劑進行比較的單盲、隨機交叉研究中 , 在注射期間 (LS 平均 VAS 評分差異為-21 . 69) 和注射后 10 分鐘 (LS 平均 VAS 評分差異為-4.47) ,不含枸酸制劑的 VAS 疼痛評分低于原始制劑 , 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 。
感染
在成人斑塊型銀屑病患者中進行的 3 期臨床研究的安慰劑對照階段中 , 接受依奇珠單抗治療 12 周的患者中 27 .2％的患者發(fā)生感染 , 而接受安慰劑治療的患者中 22. 9％的患者發(fā)生感染 。




在斑塊型銀屑病研究中 9％接受依奇珠單抗治療的患者發(fā)生中性粒細胞減少 。在大多數(shù)病例中 , 血液中性粒細胞計數(shù)≥1000‘mm3 。 中性粒細胞減少可能是持續(xù)的 、波動的或 過性的 。0 . 1 ％接受依奇珠單抗治療的患者中性粒細胞計數(shù)
<1000/mm3 。通常,中性粒細胞減少不需要停用依奇珠單抗。 3 ％暴露于依奇珠單
抗的患者從基線血y小板數(shù)值正常減少為ih小板數(shù)值在 75000/mm3 至 150000/mm3
銀屑病關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎臨床研究中的中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率與斑塊型銀屑病研究中觀察到的情況相似。
免疫原性
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長達 60 周的成人斑塊型銀屑病患者中 , 大約 9 ％-17 ％的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體 , 其中大部分為低滴度并且與臨床應(yīng)答降低無關(guān)。然而 , 大約 1 ％的依奇珠單抗治療患者被確認產(chǎn)生了中和抗體 ,與低藥物濃度和臨床應(yīng)答降低相關(guān)。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長達 52 周的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者

中 , 大約 11 ％的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體 , 其中大多數(shù)為低滴度 , 且大約 8 ％被確認產(chǎn)生了中和抗體 。未觀察到中和抗體的存在與對藥物濃度或療效的影響之間存在明顯關(guān)聯(lián) 。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長達 12 周的兒童銀屑病患者中 , 21 名患者 ( 18％) 產(chǎn)生了抗藥抗體 , 大約 一半為低滴度 , 5名患者 (4％) 被確認產(chǎn)生了中和抗體 , 與低藥物濃度相關(guān) , 但與臨床應(yīng)答或不良事件無關(guān)。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長達 16 周的強直性脊柱炎患者 3 了中和抗體。在這 3 名患者中, 中和抗體陽性樣本的依奇珠單抗?jié)舛容^低,I這些患者均未達到 ASAS40 應(yīng)答。在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長達 52周的放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者中, 8.9％的患者產(chǎn)生了抗藥抗體,所有抗藥抗體均為低滴度,沒有患者產(chǎn)生中和抗體, 且未觀察到抗藥抗體的存在與藥物濃度 、療效或安全性之間存在明顯關(guān)聯(lián)。
在所有適應(yīng)癥中, 免疫原性與治療中出現(xiàn)的不良事件的關(guān)聯(lián)尚未明確。

) 。
對于具有重要臨床意義的慢性感染或有復(fù)發(fā)性感染史的患者,應(yīng)謹慎使用依堯珠單抗。 如果出現(xiàn)提示感染的癥狀或體征, 應(yīng)指導(dǎo)患者尋求醫(yī)學(xué)建議。若患者對抗感染標(biāo)準治療無應(yīng)答或感染加重 , 應(yīng)密切監(jiān)測并停止使用依奇珠單抗。在感染康復(fù)前切勿恢復(fù)使用依奇珠單抗 。
在開始依奇珠單抗治療前 , 應(yīng)對患者的結(jié)核病 (TB ) 感染進行評估 。活動性結(jié)核病 (TB ) 患者不得使用依奇珠單抗 。潛伏性結(jié)核病患者開始使用依奇珠單抗前應(yīng)先考慮進行抗結(jié)核治療 。對于有潛伏性或活動性結(jié)核病既往史患者 , 如果無法確定其是否經(jīng)足療程的治療 , 在開始依奇珠單抗治療前先進行抗結(jié)核病治療。

在依奇珠單抗治療期間及治療后 , 應(yīng)密切監(jiān)測患者活動性結(jié)核病的癥狀和體征 。超敏反應(yīng)
目前已有嚴重超敏反應(yīng)(包括數(shù)例速發(fā)嚴重過敏反應(yīng)、血管性水腫 、蕁麻疹)和罕見的遲發(fā)型 (注射后 10-14 天) 嚴重超敏反應(yīng) (包括廣泛性蕁麻疹 、呼吸困難和高抗體滴度) 的病例報告 。如果發(fā)生嚴重超敏反應(yīng) , 應(yīng)立即停止使用依奇珠單抗并開始適當(dāng)?shù)闹委煛?br />炎癥性腸病 (包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)
目前已有使用依奇珠單抗后炎癥性腸病的新發(fā)或加重病例的報告 參 不良反應(yīng)】

) 。不推薦炎癥性腸病患者使用依奇珠單抗 。如果患者出 性腸病
的體征和癥狀或出現(xiàn)原有炎癥性腸病加重 , 應(yīng)停止依奇珠單抗 , 并應(yīng)開始
適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。
免疫接種
依奇珠單抗不應(yīng)與活疫苗一起使用 。無針 應(yīng)答影響的數(shù)據(jù); 對滅活
疫苗應(yīng)答相關(guān)數(shù)據(jù)不足 (參見

對駕駛和操作機械能力的影響
依奇珠單抗對駕駛和操作機 影響或可忽略不計。
處置和其他操作的特殊注
必須仔細遵循包裝 中的自動注射器使用說明 。
如果本品 顆?；蛉芤夯鞚岷?或明顯棕色 , 則不應(yīng)使用 。
不 經(jīng)過冷凍的依奇珠單抗。
何未使用的藥品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M行處理。

育齡女性
在治療期間以及治療后至少 10 周內(nèi) , 育齡女性應(yīng)使用有效的避孕措施避孕 。妊娠

在孕婦中使用依奇珠單抗的數(shù)據(jù)有限 。動物研究并未表明依奇珠單抗對妊娠 、胎仔/胎兒發(fā)育 、分娩或產(chǎn)后發(fā)育具有直接或間接不良影響 (參見 藥理毒理 ) 。作為預(yù)防措施 , 最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠單抗是否在人乳汁中分泌或在攝入后全身吸收 。然
而 , 在食蟹猴中觀察到乳汁中存在低水平的依奇珠單抗 。應(yīng)綜合考慮孩子母乳
喂養(yǎng)的獲益和女性接受治療的獲益 ,珠單抗。
生育能力
本品在中國 18歲以下兒童及青少年患者中用藥的療效及安全性尚未確立。

在斑塊型銀屑病研究填, 尚朱評估依奇珠單抗聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑或光療法的安全性 。
群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中依奇珠單抗的清除不受合并使用甲氨蝶嶺, 或既往甲氨蝶呤或阿達木單抗暴露史的影響。
群體藥伏動力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,在強直性脊柱炎和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者中同時口服皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥或cDMARD (柳氮磺吡啶和甲氨
細胞色素P450底物
在斑塊型銀屑病患者中 , 與依奇珠單抗160 mg單次給藥或80 mg每2周 一次多次給藥聯(lián)用時 , 未觀察到咖啡因 (CYP1A2底物) 、華法林 (CYP2C9底物) 、奧美拉唑 (CYP2C19底物) 或咪達唑侖 (CYP3A底物) 的暴露量發(fā)生具有臨床意義的顯著變化 。 由于銀屑病受試者右美沙芬及其CYP2D6代謝產(chǎn)物去甲右美沙芬

的暴露存在高度變異性 (約±2倍) , 因而不能排除依奇珠單抗對CYP2D6活性的潛在影響 。

在臨床試驗中皮下注射劑量高達180 mg時未觀察到劑量限制性毒性 。臨床試驗中 , 單次過量皮下注射高達240 mg , 未發(fā)生任何嚴重不良事件 。如果發(fā)生
藥物過量 , 建議監(jiān)測患者不良反應(yīng)的任何體征或癥狀 , 并立即采取適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

依奇珠單抗是一種人源化的 IgG4 單克隆抗體 , 能夠與細胞因子白介素 17A
(IL-17A ) 發(fā)生特異性結(jié)合并抑制后者與 IL-17 受體的相互作用 。IL-17A 是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細胞因子 。依奇珠單抗對促炎細胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用 。
藥效學(xué)
依奇珠單抗能夠調(diào)節(jié)由 IL-17A 誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物反應(yīng)。根據(jù)來自 1 項 1 期研究的銀屑病皮膚活檢數(shù)據(jù), 從基線到第 43 天,表皮厚度、增殖角質(zhì)細胞、 T 細胞和樹突細胞數(shù)量以及局部炎癥標(biāo)志物呈現(xiàn)出劑量相關(guān)的減少趨勢。使用依奇珠單抗治療可直接減少斑塊型銀屑病病變中出現(xiàn)的紅疹、 硬結(jié)和脫屑。
志物 。
藥代動力學(xué)吸收
銀屑病患者在 5mg至天內(nèi)達到平均峰濃度。160濃度 (Cmax ) 為 19 9 (8 . 15)

160 mg 范圍內(nèi)單次皮下注射依奇珠單抗后 , 在 4 至 7 mg 起始劑量后 , 依奇珠單抗的平均 (SD ) 最大血漿 g/mL .
160 mg 起始劑量后 , 80 mg Q2W 給藥方案在第 8 周達到穩(wěn)態(tài)。平均值 ( SD ) Cmax,ss 和 C trough,ss 估算值為 21 . 5 (9 . 16) μgmL和 5 .23 (3 . 19) ug‘mL 。
第 12 周從 80 mg Q2W 給藥方案轉(zhuǎn)換為 80 mg Q4W 給藥方案后 , 約 10 周后達到穩(wěn)態(tài) 。平均值( SD ) Cmax,ss 和 Ctrough,ss 估算值為 14. 6(6 . 04) ugmL和 1 . 87(1 .30) g/mL 。
各次分析結(jié)果綜合來看 , 皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為 54％

至 90 ％ 。
分布
根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析 , 穩(wěn)態(tài)的平均總體分布容積為 7 . 11 L 。生物轉(zhuǎn)化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體 , 預(yù)計通過與內(nèi)源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸 。
消除
線性/非線性
在 5 mg至 160 mg 劑量范圍內(nèi)皮下注射后 , 依奇珠單抗的暴露水平 (AUC )與劑量成比例增加 。
老年人群


PK
影響。預(yù)計腎臟對原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑,依奇珠單抗為一種IgG 單抗; 而 IgG 單抗主要通過細胞內(nèi)分解代謝消除 , 預(yù)計肝功能損傷不會影響

在適合光療或系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者(N=3866 ) 中進行的三項隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期研究中評估了依奇珠單抗的療效和安全性 (UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。第 12 周時 , 隨機分配接受依奇珠單抗且為靜態(tài)醫(yī)師總體評估 (sPGA ) (0,1 ) 應(yīng)答者的患者再次隨機分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療 48 周 (UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 ) ; 隨機分配接受安慰劑 、依那西普或依奇珠單抗的 sPGA (0,1 ) 無應(yīng)答的患者接受依奇珠單抗治療至 48 周 。此外 , 在這三項研究中 , 均對參與整個研究的患者進行了

長達 5 年的長期療效和安全性評估 。
64 ％的患者曾接受過系統(tǒng)治療 (生物制劑、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或補骨脂素和紫外線 A[PUVA]光法) 、43 . 5％曾接受過光療、49 . 3％曾接受過傳統(tǒng)系統(tǒng)治療、26 .4％曾接受過生物制劑治療 。14 . 9％接受了至少 一種抗 TNF 制劑治療 , 8 . 7％接受了抗 IL-12/IL-23 治療 。23 .4％的患者在基線時有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。


第12 周時的臨床應(yīng)答
表 2. 第 12 周時 UNCOVER-1 的療效結(jié)果
終點 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異
(95％CI )
安慰劑(N=431) 依奇珠單抗 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0” (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
14 (3 .2)
354 (81 . 8)a
73 . 1 (68 . 8, 77 . 5)
78 . 5 (74 . 5, 82 . 5)
sPGA“0” (清
潔) 0 149(34.5)a 160 (37 · 0)a 34 . 5 (30 . 0, 39 . 0) 37 . 0 (32 .4, 41 . 5)
PASI 75 357 (82 · 6)a 386 (89 · 1)a 78 . 7 (74 . 7, 82 . 7) 85 .2 (81 . 7 88 . 7)
PASI 90 ) 279 (64 · 6)a 307 (70 · 9)a 64 . 1 (59 . 6 68 . 7) 70 .4 (66 . 1 , 74 . 8)
0 145 (33 · 6)a 153 (35 . 3)a 33 . 6 (29 . 1 , 38 . 0) 35 . 3 (30 . 8, 39 . 8)
58 (15 . 5) 305 (80 . 5)a 336 (85 · 9)a 65 . 0 (59 .5, 70 .4) 70 .4 (65 .4, 75 . 5)
b 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N=374 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=379 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=391
UNCOVER-2 隨機分配了 1224 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每兩周或每四周 80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周 。

表 3. 第 12 周時 UNCOVER-2 的療效結(jié)果
終點 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 168) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 347) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 351) 依那西普
50mg每周2次
(N=358) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0 (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
4 (2 .4)
253 (72 · 9)a,b
292 (83 .2)a,b
129 (36 · 0)a
70 . 5 (65 . 3 , 75 . 7)
80 . 8 (76 .3
85 .4)
sPGA“0”
(清潔) 1 (0.6) 112 (32 .3)a,b 147 (4 · )a,b 21 (5 · 9)c 31 . 7 (26 . 6
36 . 7)
46.6)
PASI 75 4 (2 .4) 269 (77 . 5)a,b 315 (89 . 7)a,b 149 (41 · 6)a 75 . 1 (70 .2, 80 . 1) 87.4 (83.4, 91.3)
PASI 90 1 (0.6) 207 (59 · 7)a,b 248 (70 . 7)a,b a
59.1 (53.8
64.4)
75 (65 .2, 0)
PASI 100 1 (0.6) 3 · 8)a,b 142 (40 .5)a,b 19 (5 .3)c 30.2 (25.2, 35.2) 39 . 9
45 34 . 6
. 1)
瘙癢NRS 減少≥4分d 19
(14 . 1) 225 (76 . 8)a,b 258 (85 · )a,b 62.7 (55.1
70.3) 71 . 1 (64 . 0
78 .2)
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 與安慰劑相比p <0 . 01
d 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N35 依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=293 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=303 、依那西普組N=306
UNCOVER-3 隨機分配 1346 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每兩周或每四周 80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周
終點 患者數(shù)量 (％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 193) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 386) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 385) 依那西普
50mg每周2次
(N=382 ) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(清潔) 或
“ 1” (幾乎
完全清潔)
13 (6 · 7)
291 (75 .4)a,b
310 (80 .5)a,b
159 (41 · 6)a
68 . 7 (63 . 1
74 .2)
73 . 8 (68 .5, 79 . 1)
sPGA“0”
(清潔) 0 139 (36 · o)a,b 155 (40 .3)a,b 33 (8 . 6)a 36 . 0 (31 .2, 40 . 8) 40 . 3 (35 .4, 45 .2)
PASI 75 14 (7 .3) 325 (84 .2)a,b 336 (87 .3)a,b 204 (53 .4)a 76 . 9 (71 . 8, 82 . 1) 80 . 0 (75 . 1
85 . 0)
PASI 90 6 (3 . 1) 252 (65 .3)a,b 262 (68 . 1)a,b 98 (25 · 7)a 62 .2 (56 . 8
67 . 5) 64 . 9 (59 . 7
70 .2)

PASI 100 0 135 (35 · 0)a,b 145 (37 · 7)a,b 28 (7 .3)a 35 (30 .2, 39 . 7) 37 . 7 (32 . 8
42 . 5)
瘙癢NRS 減少≥4分c 33
(20 . 9) 250 (79 . 9)a,b 264 (82 .5)a,b 200 (64 · 1)a 59 . 0 (51 .2, 66 . 7) 61 . 6 (54 . 0
69 .2)
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N= 158 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=313 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=320 、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效, 第 2 周時平均 PASI 即降低>50％ (圖 1 ) 。旱在第 1周時, 依奇珠單抗患者達到 PASI 75 的百分比顯著高于安慰劑組和械那西普組。第 2 周時大約 25％的依奇珠單抗治療患者達到 PASI 評分<5 分 第 4 周時超過 PASI 12 西普組的結(jié)果則分別為 3 ％、14 ％和 50％) 。第 1 周時即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到癢嚴重程度的顯著改善。
圖 1. 誘導(dǎo)給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時 (mBOCF ) 的 PASI 評分
和改善百分比- UNCOVER-2 和 UNCOVER3




無論年齡 、性別 、種族 、體重 、PASI 基線嚴重程度 、斑塊位置 、合并銀屑病關(guān)節(jié)炎以及既往生物治療情況 , 依奇珠單抗的有效性和安全性均得到了證實 。依
奇珠單抗對于未經(jīng)系統(tǒng)治療 、未經(jīng)生物制劑治療 、生物制劑/抗 TNF 經(jīng)治和生物制劑/抗 TNF 治療失敗的患者均是有效的 。
對于 UNCOVER-2 (N = 200 ) 中第 12 周被判定為對依那西普 sPGA (0,1 )無應(yīng)答且在 4 周洗脫期后轉(zhuǎn)為依奇珠單抗 80 mg Q4W 的患者 , 在接受依奇珠單抗治療 12 周后 , 73 ％和 83 .5％的患者分別能夠達到 sPGA (0,1 ) 和 PASI 75 的應(yīng)

答。
在 2 項設(shè)置活性對照藥 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 的臨床研究中 , 依那西普和依奇珠單抗組的嚴重不良事件發(fā)生率均為 1 . 9％ , 依那西普組因不良事件的停藥率為 1 .2％ , 依奇珠單抗組為 2. 0％ 。依那西普組的感染率為 21 . 5％ , 依奇珠單抗組的感染率為 26 . 0％ , 其中依那西普組的嚴重感染率為 0 .4％ , 依奇珠單抗組為 0 . 5％ 。
第60 周時和長達5 年的應(yīng)答的維持

將 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 研究匯總合并中 對于第 12周時具有 sPGA ( 0,1 )應(yīng)答后經(jīng)再次隨機分配至停止治療組(即安慰劑 的患者 , 其復(fù)發(fā)( SPGA3)中位時間為 164 天 。在這些患者中 , 重新開始依奇珠單抗 80 mg Q4W 治療后 12周內(nèi) 71 . 5％的患者至少恢復(fù)了 sPGA (0,1 應(yīng)答
表5. 第60周時應(yīng)答和療效的維持 (研究 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 )
終點 患者數(shù)量(％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
安慰劑 (維
持期)
(N- 191) (誘導(dǎo)期)/
安慰劑(維
持期)
(N=211) 誘`導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) (N = 195) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg
Q4W
(維持期) (N = 221) 80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期)
維持
sPGA“0”
(清潔)
12(6.3)
16(7.6)
134 (68 . 7)a
173 (78 .3)a
62 .4 (55 . 1
70 . 7 (64 .2, 77 . 2)
維持或達
sPGA“0”
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
96 (49 . 2)a
130 (58 · 8)a 47 . 7 (40 .4, 54 . 9) 56 . 0 (49 . 1
62 . 8)
維持或達到 PASI 75 15 (7 . 9) 19(9.0) 145 (74 .4)a 184 (83 .3)a 66 . 5 (59 . 3 , 73 . 7) 74 .3 (68 . 0
80 . 5)
維持或達
到 PASI 90 9 (4 . 7) 10 (4 . 7) 130 (66 · 7)a 169 (76 . 5)a 62 . 0 (54 . 7
69 . 2) 71 . 7 (65 .4, 78 . 0)
維持或達
到 PASI 100
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
97 (49 · 7)a
127 (57 . 5)a 48 .2 (40 . 9
55 . 4) 54 . 6 (47 . 7
61 . 5)
縮寫 : N=分析人群中的患者數(shù)量
a 與安慰劑相比p <0 . 001
依奇珠單抗可有效維持在未經(jīng)系統(tǒng)治療、未經(jīng)生物制劑治療、經(jīng)生物制劑/抗TNF 治療和生物制劑/抗 TNF 治療失敗患者中的應(yīng)答。
與安慰劑和依那西普相比 , 指甲銀屑病 (通過指甲銀屑病嚴重指數(shù)[NAPSI]測量) 、頭皮銀屑病 (通過頭皮銀屑病嚴重指數(shù)[PSSI]測量) 和掌跖銀屑病 (通過掌跖銀屑病嚴重指數(shù)[PPASI]測量) 在第 12 周時較基線發(fā)生顯著改善 。對于在第 12 周時為 sPGA (0,1 ) 應(yīng)答者的依奇珠單抗治療患者 , 指甲 、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第 60 周時繼續(xù)得以維持。
在 UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 的誘導(dǎo)期接受依奇珠單抗Q2W 治療并于之后接受 Q4W 治療的 591 名受試者中 , 427 名受試者完成了 5年的依奇珠單抗治療 , 其中 101 名患者需要進行劑量遞增 在完成第 264 周評估的患者 (N = 427 ) 中 , 在第 264 周時分別觀察到有295J 名患者 69 ％) 、289 名患者 (68 ％) 和 205 名患者 (48 ％) 為 sPGA 0, 1 PASI 90 和 PASI 100 應(yīng)答。在 UNCOVER 1 和 UNCOVER 2 中 , 誘導(dǎo)期后采集 DLQI, 觀察到 113 名患者 (66 ％) 為 DLQI (0,1 ) 應(yīng)答。
生活質(zhì)量/患者報告結(jié)局
各研究中在第 12 周時 , 依奇珠單抗與健康相關(guān)生活質(zhì)量的統(tǒng)計學(xué)顯著改善相關(guān)。生活質(zhì)量通過皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI )較基線的平均降幅來評估 (依奇珠單抗 80 mg Q2W 從- 2 到- . 1 、依奇珠單抗 80 mg Q4W 從-9.4至- 10.7 、依那西普-7.7 至-8 .0 、安慰劑- . 至-2.0) 。使用依奇珠單抗治療的患者達到 DLQI 0 或 1 的比例顯著更高 在整個研究中 , 接受依奇珠單抗治療的患者在第 12 周時瘙癢 NRS 降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組 , 具有統(tǒng)計學(xué)意義 (依奇珠單抗 Q2W 為 4 ％ 、依奇珠單抗 Q4W 為 79 .2％ 、安慰劑為 16 . 5％) 。同時 , 隨著時間推移至第筍 60 周 , 第 12 周為 sPGA (0 或 1 ) 應(yīng)答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續(xù)獲益。通過抑郁癥狀快速自評量表評估,依奇珠單抗治療 60 周內(nèi),無任何證據(jù)表明抑郁癥狀出現(xiàn)加重。
上市后直接比較研究
IXORA-S:在一項雙盲研究中 , 依奇珠單抗相比烏司奴單抗 , 其主要研究目標(biāo)結(jié)果更優(yōu) (第 12 周的 PASI 90 應(yīng)答 , 表 6 ) 。PASI 75早在第 2 周 (P <0.001)以及 PASI 90 和 PASI 100 在第 4 周 (P <0.001) 開始顯示出應(yīng)答優(yōu)效性 。按體重分層的亞組中也證實了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優(yōu)越性 。

表6. 來自依奇珠單抗與烏司奴單抗對照研究的 PASI-應(yīng)答率
第12周 第24周 第52周
患者數(shù)量(n) 136 166 136 166 136 166
PASI 75 , n
(％) 120
(88 .2 ％) 114 (68 . 7 ％) 124
(91 . 2 ％) 136 (81 . 9％) 120
(88 .2％) 126 (75 . 9 ％)
PASI 90, n
(％) 99
(72 . 8％)§ 70 (42 .2 ％) 113
(83 . 1 ％) 98 (59 . 0 ％) 104
(76 . 5％) 98 (59 . 0 ％)
PASI 100, n
(％) 49 (36 . 0 ％) 24 (14 . 5 ％) 67 (49 . 3％) 39 (23 . 5 ％) 71 (52 .2％) 59 (35 . 5 ％)

§ 與烏司奴單抗相比 , p<0 . 001 (僅為主要終點提供p值)






縮寫: CI =置信區(qū)間; GUS = 古塞奇尤單抗; IXE = 依奇珠單抗; N =分析人群中的患者數(shù)量; n =指定類別的患者數(shù)量; PASI = 銀屑病面積和嚴重程度指數(shù); sPGA =靜態(tài)醫(yī)師總體評
估。
a 終點按照該順序把控
對生殖器銀屑病的療效
在 149 名最小受累體表面積 (BSA ) 為 1 ％ (60.4％的 BSA≥10％) 、既往對至少 一種生殖器銀屑病局部治療無應(yīng)答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病(生殖器 sPGA 評分23 分) 成年受試者 (24 ％的女性) 中進行了 一項隨機 、雙盲 、安

慰劑對照研究 (IXORA-Q ) ?；颊咧辽儆?6 個月的中度斑塊型銀屑病 (定義為sPGA 評分≥3 分 , 且適合光療和/或系統(tǒng)治療) 病史。
隨機分配到依奇珠單抗組的受試者接受 160 mg 的初始劑量 , 然后每 2 周接受 80 mg , 持續(xù) 12 周 。主要終點是生殖器 sPGA (生殖器 0/1 的 sPGA ) 至少達到“0” (清潔) 或“1” (幾乎完全清潔) 應(yīng)答的患者比例 。第 12 周時 , 無論基線受累 BSA 如何 , 依奇珠單抗組達到生殖器 sPGA0/1 和 sPGA0/1 的受試者比例顯著高于安慰劑組 (基線 BSA 1 ％至<10 ％或10％ : 生殖器 sPGA “0”或“1” : 依奇:珠單抗組分別為 71 ％和 75％; 安慰劑組分別為 0 ％和 13 ％) 。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴重程度、 生殖器癌癢、 生殖器銀屑病對性生活的影響以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI ) PRO 得分減少的患者比例顯著更高
表 8 試驗 IXORA-Q 中第 12 周時生殖器銀屑病成人患者中的療效結(jié)果; NRIa
終點 依奇珠單抗
(95％ CI)
隨機分組的患者數(shù)量 ( N N=75
生殖器sPGA“0”或“1” 73％ 65％ (53％, 77％)
sPGA“0”或“1” 71％ (60％, 81％)
DLQI 0,1b 3％ 43％ (31％, 55％)
基線GPSS瘙癢NRS評分≥3分的患者數(shù)量 N=60
GPSS生殖器瘙癢評分(改善23分) 8％ 51％ (37％, 65％)
基線SFQ第2項評分2分的患者數(shù)量 N=42
78％ 21％ 57％ (39％, 75％)
a 縮寫 : NRI=無應(yīng)答者填補法; sPGA=靜態(tài)醫(yī)師總體評估; GPSS=生殖器銀屑病癥狀量
表: SFQ=性頻率問卷: DLQI=皮膚痛生活質(zhì)量指數(shù); b 總DLQI評分為0 、1表明皮膚狀況對患者的生活無任何影響 。sPGA為“0”或“1”相當(dāng)于 “清潔”或“幾乎完全清潔” ; NRS =數(shù)字評定量表

在兩項罹患活動性強直性脊柱炎成人患者的全球多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究 (COAST-V 和 COAST-W ) 的共計 657名患者中對依奇珠單抗進行了評估。活動性疾病的定義為患者盡管接受非甾體抗炎藥 (NSAID ) 治療 , 但是 Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)(BASDAI )4 且數(shù)字評定量表上背部疼痛總分之4。在這兩項研究中 , 基線時 , 患者的癥狀出現(xiàn)時間平均為 17 年 (中位數(shù): 16 年) ?；€時 , 約 32％的患者接受伴隨 cDMARD
COAST-V 評價了 341 名生物制品初治患者 , 第 0 周接受依奇珠單抗 80 mg或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg , 每 2 周 一 次 (Q2W ) 或每 4 周 (Q4W ) 一次 ,

阿達木單抗 40 mg , 每 2 周 一次 , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (起始劑量 160 mg , 之后 80 mg Q2W 或Q4W ) 。接受阿達木單抗的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
COAST-W 評價了 316 名既往接受過一種或兩種 TNF 抑制劑的患者 (90％治療反應(yīng)不佳 , 10％無法耐受 TNF 抑制劑) 。所有患者在第 0 周均接受依奇珠單抗80 或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg Q2W 或 Q4W , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (初始劑量 160 mg` 之后 80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
兩項研究的主要終點均為第 16 周時達到國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會評估 40 (ASAS40 ) 應(yīng)答的患者百分比 。
臨床應(yīng)答

表9. COAST-V和COAST-W第i6周的療效結(jié)果

ASDAS< 1 . 3 , n
(％) (無活動性疾病) , NRI 13
(16 . 0％) 2
(2 . 3％) 13 . 8 (5 . 2, 22 . 3)** 14
(15 . 6％)** 4 (3 . 5％) 1 (1 . 0％) 2 . 5 (- 1 . 3 , 6 .4)
ASAS HIf
相比基線的變化 -2 . 4 - 1 . 3 - 1 . 1 (-2 . 0 -2 . 3* -
● -
● - 1 0 (- 1 . 9
基線 7 . 5 8.1 -0 . 3)* 8 . 2 10.0 9.0 *
-
SF-36 PCS
相比基線的變化基線
7 . 7
34 . 0
3 . 6
32 . 0
4 . 1 (1 . 9, 6 . 2)***
6 9**
33 . 5
6 . 6
27 . 5
1 .4
30 . 6
5 .2 (3 . 0
7 . 4)***
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數(shù); NRI=無應(yīng)答者填補法; 缺失數(shù)據(jù)的患者被計數(shù)為無應(yīng)答者 。ASAS HI= 國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會評估健康指數(shù); ASDAS=強直性脊柱炎疾病活動度評分; BASDAI=Bath強直性脊柱炎疾病活動度指數(shù); CFB=第16周時相比基線的最小三乘購植變化 ; MRI Spine SPARCC= 加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會磁共振成像脊柱評分 23 discovertebral 單位量表)
a 第0周時 , 患者接受80 mg或160 mg 依奇珠單抗。

c 主要終點 。
e BASDAI50應(yīng)答定義為BASDAI得分相比基線改善239％。
g 對于分類變量 , 差異報告為％ (95％J C 對于連續(xù)變量 , 差異報告為LSM (95％ CI) 。

圖 2. COAST-V 和 COAST-W 中, 直至第16周的ASAS40應(yīng)答的患者百分
比, NRIa
a 缺失數(shù)據(jù)的患者被計數(shù)為無應(yīng)答者。

第 16 周與安慰劑相比 , * P<0 . 05; ** p<0 . 01 ; *** p<0 . 001 。
無論基線 CRP 水平 、基線 ASDAS 得分和 MRI 脊柱 SPARCC 得分 , 患者的ASAS40 應(yīng)答均相似。無論年齡、性別 、種族、疾病病程、基線體重、基線 BASDAI得分和既往生物制劑治療情況 , 均觀察到 ASAS40 應(yīng)答 。
在 COAST-V 和 COAST-W 中 , 根據(jù)表 9 中列出的終點 , 包括 ASAS20 、 ASAS40 、ASDAS 、BASDAI 和 ASAS HI 應(yīng)答率進行評估 , 療效均維持至第 52
周 。
健康相關(guān)結(jié)局
早在第 1 周時 , 脊柱疼痛相比安慰劑即表現(xiàn)出改善 , 一直維持至第 16 周 [依奇珠單抗 vs 安慰劑 : COAST-V -3 .2 VS - 1 .7; COAST-W -2.4 VS - ; 第 16 周時 ,
疲乏和脊柱活動度相比安慰劑表現(xiàn)出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活動度的改善一直維持至第 52 周 。
長期結(jié)局中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎
完成三項關(guān)鍵研究 COAST-V/W/X (52周 之 的患者可參加 一項長期擴展和隨機撤藥研究 (COAST-Y , 分別有35J 和 423 名夕患者入組依奇珠單抗 Q4W 和Q2W 隊列) 。在達到緩解的患者中 53 20.3％) (在第 16 周和第 20 周 , 至少 一 次強直性脊柱炎疾病活動性得入分ADAS] <1 . 3 , 并且無 ASDAS 得分≥2. 1) ,依奇珠單抗暴露至 76 周的 155 名患者老在 COAST-Y 研究第 24 周接受隨機分組 (安慰劑 , N=53 ; 依奇珠單抗 Q4W , N=48 ; 依奇珠單抗 Q2W , N=54) ; 其中 , 148 (95 .5％)名患者完成第 64 周訪視(安慰劑 , N=50; 依奇珠單抗 Q4W , N=47 ;依奇珠單抗 Q2W N 5。主要終點為隨機撤藥人群中在第 24 至第 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 合并依奇珠單抗 Q2W 和依奇珠單抗 Q4W 組與安慰劑組) 。合并依奇珠單抗 3 . 3％(85/102), p<0 . 001)和依奇珠單抗 Q4W 組(83 . 3 ％(40/48), p-0.03 在第 24 至 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 (NRI ) 顯著高于從依奇珠單抗退出至安慰劑組的患者 (54 . 7 ％(29/53)) 。與安慰劑相比 , 依奇珠單抗 (在合并依奇珠單抗和依奇珠單抗 Q4W 組中) 顯著延遲了復(fù)發(fā)時間 (Log-Rank 檢驗分別p,0.001和p<0.01) 。
在連續(xù)接受依奇珠單抗 Q4W 給藥的患者 (N= 157) 中 , ASAS40 、ASDAS <2. 1 和 BASDAI50應(yīng)答維持到第 116 周 。
免疫接種
在健康受試者的研究中 , 依奇珠單抗給藥 2 次后 ( 160 mg , 兩周后第二劑 80 mg )后接種兩種滅活疫苗(破傷風(fēng)和肺炎球菌)未發(fā)現(xiàn)兩種滅活疫苗的安全問題。

然而 , 免疫接種數(shù)據(jù)不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對這些疫苗產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的結(jié)論 。

項下作用機制 。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴連續(xù) 13 周每周 一次皮下注射依奇珠單抗 50 mg/kg (以 mg/kg 計 相當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 19 倍)未觀察到對生殖器官、 月經(jīng)周翔或精子生成等生育力指標(biāo)的影響 。未進行食蟹猴交配試驗考察生育力
在胚胎胎仔毒性試驗中 , 妊娠食蟹猴每周 一 次皮下注射依奇珠單抗50 mg‘kg (以 mg/kg 計 , 相當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 19 倍 未見致畸和胚胎毒性。
依奇珠單抗能通過胎盤屏障。
在圍產(chǎn)期毒性試驗中 , 妊娠食蟹猴從器官形成期到分娩期間每周 一次皮下注射依奇珠單抗 5 mg/kg (以 mg/kg 計鼎當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 1.9倍)和50mg/kg (以 mg/kg 計, 相當(dāng)于入最犬?dāng)偹]劑量 MRHD 的 19 倍) 各有 2 只動物出現(xiàn)新生胎仔死亡 。死亡原因為早產(chǎn)、創(chuàng)傷或者先天缺陷 。這些非臨床發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。子代從出生到 6 月齡未觀察到與給藥相關(guān)的功能或免疫發(fā)育的影響 。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可檢測到依奇珠單抗。
致癌性上
前尚未通過動物研究評估依奇珠單抗的致癌性或遺傳毒性 。已發(fā)表文獻中對依珠單抗的作用機制 ——抑制 IL-17A 活性對癌變風(fēng)險的潛在效應(yīng)的結(jié)論并不 致。某些已發(fā)表文獻提出 , IL-17A 直接促進癌癥細胞侵襲 , 該結(jié)果提示依奇珠單抗可帶來潛在的獲益 , 而其他報告則提出 IL-17A 促進 T 細胞介導(dǎo)的腫瘤排斥作用 , 提示依奇珠單抗可能有負面影響 。然而 , 目前尚未在此類模型中研究過依奇珠單抗中和 IL-17A 的作用 。通過中和抗體作用耗竭 IL-17A 對小鼠的腫瘤生長具有抑制作用 , 提示依奇珠單抗可能會帶來獲益 。目前小鼠模型試驗研究結(jié)果與人類惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性尚不明確 。