僅在有CTEPH或PAH治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師處方及監(jiān)督下開(kāi)始使用本品。 劑量 劑量滴定 推薦的起始劑量是每次1mg，每日3次，治療2周。片劑應(yīng)每隔6至8小時(shí)左右服用1次，每日3次（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。 如果收縮壓≥95mmHg，并且患者無(wú)低血壓的癥狀或體征，則可每隔2周增加一次劑量，每次增幅為0．5mg，每日3次，最大増至2．5mg，每日3次。如果收縮壓＜95mmHg，且患者無(wú)低血壓的癥狀或體征，則應(yīng)維持劑量不變。如果劑量上調(diào)期內(nèi) 任何時(shí)間的收縮壓下降到95mmHg以下，并且患者表現(xiàn)出低血壓的癥狀或體征，那么當(dāng)前劑量應(yīng)減少0．5mg，每日3次。 在某些PAH患者中，每次口服1．5mg，每日3次時(shí)，6分鐘步行距離（6MWD）就可充分應(yīng)答（參見(jiàn)“臨床試驗(yàn)”）。 維持劑量 應(yīng)維持已確定的個(gè)體劑量，除非出現(xiàn)低血壓癥狀和體征。最大每日總劑量為7．5mg，即每次2．5mg，每日3次。如果漏服一次藥物，應(yīng)按照計(jì)劃繼續(xù)治療，進(jìn)行下一次給藥。如果治療已經(jīng)中斷3日或更長(zhǎng)時(shí)間（治療停止），按每次1mg，每日3次，為期2周的劑量水平重新開(kāi)始治療，并按照上述劑量滴定方案繼續(xù)進(jìn)行治療。如果無(wú)法耐受，可隨時(shí)考慮減量。 食物 通?？呻S餐或空腹服用片劑。因?yàn)榕c餐時(shí)相比，空腹?fàn)顟B(tài)下利奧西呱的血漿峰濃度升高，所以對(duì)于易發(fā)生低血壓的患者，不建議在餐時(shí)服藥和空腹服藥之間轉(zhuǎn)換（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。 特殊人群 在治療開(kāi)始時(shí)，進(jìn)行個(gè)體化劑劑量滴定，使滴定后劑量滿(mǎn)足患者需要。 兒童人群 尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持在18歲以下兒童和青少年患者中使用利奧西呱的安全性和有效性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱對(duì)骨骼生長(zhǎng)有不良反應(yīng)（參見(jiàn)“藥理毒理”）。在意義明確之前，應(yīng)避免在兒童和生長(zhǎng)期青少年中使用利奧西呱（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 老年人群 老年患者（≥65歲）的低血壓風(fēng)險(xiǎn)增加，因此個(gè)體化劑量滴定過(guò)程中應(yīng)非常謹(jǐn)慎（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。 肝功能損害 因尚未對(duì)重度肝功能損害患者（ Child Pugh C級(jí)）進(jìn)行研究，所以禁止在這些患者中使用利奧西呱（參見(jiàn)“禁忌”）。本品在中度肝功能損害患者（ Child Pugh B級(jí)）中的暴露水平升高（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”），因此在個(gè)體化化劑量滴定期間需非常謹(jǐn)慎。 腎功能損害 重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30 ml／min）的數(shù)據(jù)有限，并且未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。因此，不建議在這些患者中使用利奧西 呱（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 因?yàn)橹卸饶I功能損害患者（肌酐清除率＜30～50mL／min）的藥物暴露水平升高（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力力學(xué)”），所以腎功能損害患者的低血壓風(fēng)險(xiǎn)升高，在個(gè)體化劑量滴定時(shí)應(yīng)特別慎重。 吸煙者 與非吸煙者相比，吸煙者體內(nèi)利奧西呱的血漿濃度降低。由于存在療效降低的風(fēng)險(xiǎn)，建議目前吸煙者停止吸煙。吸煙或治療期間開(kāi)始吸煙的患者劑量需要增至每次2．5mg，每日3次（參見(jiàn)“藥物相互作用”和“藥代動(dòng)力學(xué)”）。停止吸煙的患者可能需要減量。 給藥方法 口服。 粉碎片劑 對(duì)于無(wú)法吞服整片藥物的患者，可粉碎利奧西呱片劑，并與水或軟性食物（例如如蘋(píng)果醬）混合后立即口服（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。

安全性特征總結(jié) 在Ⅲ期研究中，對(duì)利奧西呱的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中681名 CTEPH和PAH患者至少接受1次利奧西呱治療（參見(jiàn)“臨床試驗(yàn)”）。大多數(shù)不良反應(yīng)為血管或胃腸道平滑肌細(xì)胞松弛所致。在利奧西呱治療期間，≥10％的患者發(fā)生的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（最大劑量2．5mg，每日3次）為頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉和嘔吐。在接受利奧西呱治療的 CTEPH或PAH患者中，觀察到嚴(yán)重的咯血和肺出血，包括死死亡結(jié)局的病例（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 CTEPH和PAH患者的利奧西呱安全性特征相似。12和16周安慰劑對(duì)照臨床研究中確認(rèn)的不良反應(yīng)按匯總頻率顯示于下表（參見(jiàn)表1）。 不良反應(yīng)列表 根據(jù)藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集（ MEDDRA）系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分類(lèi)。發(fā)生頻率按以下定義分類(lèi)：非常常見(jiàn)（≥1／10）、常見(jiàn)（≥1／100至＜1／10）和和不常見(jiàn)（≥1／1000至＜1／100）。利奧西呱治療期間觀察到的不良反應(yīng)見(jiàn)下表。 表1：期臨床研究中利奧西呱的不良反應(yīng) MEDDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)： 感染及侵染類(lèi)疾?。撼Ｒ?jiàn)胃腸炎 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。撼Ｒ?jiàn)貧血（包括相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)） 各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。悍浅３Ｒ?jiàn)頭暈、頭痛 心臟器官疾?。撼Ｒ?jiàn)心悸 血管與淋巴管類(lèi)疾病：常見(jiàn)低血壓 呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾?。撼Ｒ?jiàn)咯血、鼻衄、鼻充血；不常見(jiàn)肺出血（非對(duì)照長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中報(bào)告了致死性肺出血） 胃腸系統(tǒng)疾?。悍浅３Ｒ?jiàn)消化不良、腹瀉、惡心、嘔吐；常見(jiàn)胃炎、胃食管反流病、吞咽困難、胃腸道疼痛和腹痛、便秘、腹脹 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：非常常見(jiàn)外周水腫

在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中，利奧西呱研究主要在特發(fā)性或遺傳性動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和結(jié)締組織疾病相關(guān)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行。不建議利奧西呱用于尚未研究的其他類(lèi)型的PAH（參見(jiàn)“臨床試驗(yàn)”）。在慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓中，肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)是可能的根治性治療。根據(jù)醫(yī)療實(shí)跋標(biāo)準(zhǔn)，在接受利奧西呱治療前，必須由專(zhuān)家對(duì)手術(shù)指征進(jìn)行評(píng)估。 肺靜脈閉塞性疾病 肺血管擴(kuò)張劑可顯著惡化肺靜脈閉塞性疾?。≒VOD）患者的心血管狀況。因此不建議此類(lèi)患者服用利奧西呱。一旦患者出現(xiàn)肺水腫的體征，則應(yīng)考慮可能發(fā)生相關(guān)肺靜脈閉塞性疾病，并且應(yīng)停止利奧西呱治療。 呼吸道出血 在肺動(dòng)脈高壓的患者中，特別是在正在接受抗凝治療的患者中，發(fā)生呼吸道出血的可能性升高。建議根據(jù)醫(yī)療常規(guī)，對(duì)服用抗凝劑的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 在利奧西呱的治療下，特別是存在多種危險(xiǎn)因素的情況下，例如嚴(yán)重咯血近期發(fā)作（包括已經(jīng)給予支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)處理者），發(fā)生嚴(yán)重和致死性呼吸道出血的風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步升高。在有嚴(yán)重咯血病史或既往接受支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)的患者中，不得接受利奧西呱治療。如果出現(xiàn)呼吸道出血，處方者應(yīng)定期評(píng)價(jià)繼續(xù)治療的獲益一風(fēng)險(xiǎn)狀況。 在慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓硏究（ CHEST－1）和動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓研究（ PATENT．－1）人群中，使用利奧西呱490例，安慰劑214例。2．4％（12／490）服用利奧西呱的患者與0／214服用安慰劑的患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血。1％（5／490）服用利奧西呱的患者與0／214服用安慰劑的患者出現(xiàn)嚴(yán)重咯血，包括1例死亡結(jié)局事件。嚴(yán)重出血事件還包括2名患者出現(xiàn)陰道出血，2名患者出現(xiàn)導(dǎo)管部位出血，各1名患者出現(xiàn)硬膜下血腫、嘔血和腹腔內(nèi)出血。 低血壓 利奧西呱可導(dǎo)致血壓降低。在開(kāi)具利奧西呱處方之前，醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)考慮患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降壓治療或患有靜息期低血壓、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神經(jīng)功能障礙等。 利奧西呱不得用于收縮壓低于95mmHg的患者（參見(jiàn)\"禁忌\"）。 腎功能損害 重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30 ml／min）的數(shù)據(jù)有限，并且未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。因此，不建議在這些患者中使用利奧西呱。因?yàn)檩p中度腎功能損害患者的藥物暴露水平升高（參見(jiàn)\"藥代動(dòng)力學(xué)\"），所以腎功能損害患者的低血壓風(fēng)險(xiǎn)升 高，在個(gè)體化劑量滴定時(shí)應(yīng)特別慎重。 肝功能損害 尚無(wú)重度肝功能損害患者（ Child Pugh Ca級(jí)）中的經(jīng)驗(yàn)，利奧西呱禁用于這些患者（參見(jiàn)“禁忌”）。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在中度肝功能損害患者（ Child Pugh B級(jí)）中，利利奧西呱的暴露水平升高（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”），因此，在個(gè)體化劑量滴定期間，必須特別謹(jǐn)慎。 在治療開(kāi)始前肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高（＞3倍正常上限（ULN））或直接膽紅素水平升高（＞2倍ULN）的患者尚無(wú)利奧西呱的臨床經(jīng)驗(yàn)，在這些患者中不建議使用利奧西呱。 吸煙者 與非吸煙者相比，吸煙者利奧西呱的血漿濃度降低。在利奧西呱治療期間開(kāi)始或停止吸煙的患者中，需要進(jìn)行劑量調(diào)整（參見(jiàn)“用法用量”和“藥代動(dòng)力學(xué)”）。 和其他藥品的合并用藥 因?yàn)閷?dǎo)致利奧西呱暴露水平明顯升高，不建議利奧西呱與強(qiáng)效多途徑細(xì)胞色素P450（CYP）抑制劑和P－糖蛋白／乳腺癌 耐藥蛋白（P－gp／BCRP）抑制劑聯(lián)合使用，例如唑類(lèi)抗真菌藥（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制劑劑（例如利托那韋）（參見(jiàn)“藥物相互作用”和“藥代動(dòng)力學(xué)”）。利奧西呱與強(qiáng)效CYP1A1抑制劑（例如酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼），以及和強(qiáng)效P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白（P－gp／BCRP）抑制劑（例如免疫抑制劑環(huán)孢霉素A）的聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致利奧西呱的暴露水平升高（參見(jiàn)“藥物相互作用”和“藥代動(dòng)力學(xué)”）。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎使用這些藥品，監(jiān)測(cè)患者的血壓水平，并考慮降低利奧西呱的劑量。 兒童人群 尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持在18歲以下兒童和青少年患者中使用利奧西呱的安全性和有效性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱對(duì)骨骼生長(zhǎng)有不良反應(yīng)（參見(jiàn)“藥理毒理”）。在意義未明之前，應(yīng)避免在兒童和生長(zhǎng)期青少年中使用利奧西呱。 輔料 存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳性疾病的受試者不應(yīng)使用本品。 妊娠期／避孕 利奧西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必須采取有效的避孕措施。同時(shí)，建議開(kāi)始治療前、治療期間每月以及治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行妊娠測(cè)試。 生育力 尚未在人類(lèi)中開(kāi)展利奧西呱對(duì)生育力的影響研究。在大鼠生殖毒性研究中，可觀察到睪丸重量下降，但對(duì)生育力無(wú)任何影響 （參見(jiàn)“藥理毒理”）。該結(jié)果與人類(lèi)的相關(guān)性未知。 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 利奧西呱對(duì)駕駛或使用機(jī)械能力產(chǎn)生中度影響。頭暈可能影響駕駛和使用機(jī)器的能力（參見(jiàn)“不良反應(yīng)”）。駕駛或操作機(jī)器前，患者必須了解對(duì)本品的反應(yīng)。

藥效學(xué)相互作用 硝酸鹽類(lèi)藥物 臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服最高劑量利奧西呱（2．5mg片劑，每日3次）后4小時(shí)和8小時(shí)，舌下含服硝酸甘油（0．4mg）的的降壓效應(yīng)被加強(qiáng)。因此，禁止利奧西呱與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物或一氧化氮供體藥物（例如亞硝酸戍酯）聯(lián)合應(yīng)用（參見(jiàn)“禁忌”）。 PDE－5抑制劑 利用動(dòng)物模型開(kāi)展的臨床前研究結(jié)果顯示，在利奧西呱與西地那非或伐地那非聯(lián)合用藥的情況下出現(xiàn)降低收縮壓的累加效果。隨著劑量增大，在某些病例中觀察到對(duì)收縮壓所造成的過(guò)度累加效果。 在一項(xiàng)藥物相互作用的探索性研究中，納入7名患有動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓且穩(wěn)定接受西地那非治療（20mg，每日3次）的患者為研究對(duì)象，單次給予利奧西呱（0．5mg和1mg循序給藥）顯示累加的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。此研研究未進(jìn)行1mg以上劑量利奧西呱的研究。在一項(xiàng)為期12周聯(lián)合用藥研究中，以18名患有動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓，并穩(wěn)定接受西地那非治療（20mg，每日3次）和利奧西呱治療（1～2．5mg，每日3次）的患者為研究對(duì)象，并與西地那非單藥治療組相比較。在此研究長(zhǎng)期擴(kuò)展部分（非對(duì)照），西地那非和利奧西呱的聯(lián)合應(yīng)用主要因低血壓而導(dǎo)致高停藥率。在研究人群中不存在聯(lián)合用藥產(chǎn)生有利臨床效果的證據(jù)。禁止聯(lián)合應(yīng)用利奧西呱和PDE－5抑制劑劑（例如西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非）（參見(jiàn)“禁忌”）。 華法林／萃丙香豆素 利奧西呱與華法林聯(lián)合治療，不改變抗凝劑所誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。聯(lián)合使用利奧西呱與其他香豆素類(lèi)衍生物（例如苯丙香豆素）也不會(huì)改變凝血酶原時(shí)間。體內(nèi)研究證明，利利奧西呱和CYP2C9底物華法林之間無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 乙酰水楊酸 在人體內(nèi)，利奧西呱治療既不促進(jìn)乙酰水楊酸造成的出血時(shí)間延長(zhǎng)，也不影響血小板聚集。 其他成分對(duì)利奧西呱的影響 利奧西呱主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5CYP2J2）介導(dǎo)氧化代謝途徑清除。利奧西呱藥物原型直接通過(guò)膽汁／便排泄，以及通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)從腎臟中排泄。酮康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4和P－糖蛋白（P－gp）抑制劑，在體外試驗(yàn)中顯示，酮康唑是利奧西呱代謝和排泄的一種“多途徑”CYP和P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）抑抑制劑（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。酮康唑每次400mg，每日1次的聯(lián)合給藥，可導(dǎo)致利奧西呱的平均曲線下面積（AUC）增大150％（最高達(dá)370％），平均峰濃度（Cmax）升高46％，終末半衰期從7.3小時(shí)增加至9.2小時(shí)，機(jī)體總清除率從6．1L/h下降至2．4L/h。 因此不建議聯(lián)合使用強(qiáng)效多途徑CYP和P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白抑制劑，例如唑類(lèi)抗真菌劑（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制劑（例如利托那韋）（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 應(yīng)謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效抑制Pー糖蛋白乳腺癌耐藥蛋白的藥物，例如免疫抑制環(huán)孢霉素A（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”和“藥代動(dòng)力學(xué)”）。 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1和1A9抑制劑可能增加利奧西呱代謝產(chǎn)物M1的暴露水平。M1具有藥理學(xué)活性，其藥理學(xué)活性是利奧西呱的1／10至1／3。 根據(jù)重組CYP亞型的體外研究，CYP1A1最有效地催化利利奧西呱主要代謝產(chǎn)物的形成。酪氨酸激酶類(lèi)抑制劑為一類(lèi)強(qiáng)效CYP1A1抑制劑，其中厄洛替尼和吉非替尼表現(xiàn)出的體外抑制效力最高。因此，特別是在吸煙人群中，由CYP1A1抑制而產(chǎn)生的藥物一藥物相互作用可導(dǎo)致利奧西呱的暴露水平升高。（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。強(qiáng)效CYP1A1抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎使用（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。利奧西呱在中性pH下比在酸性介質(zhì)中的溶解度下降。與可升高上消化道pH值的藥物聯(lián)合治療時(shí)，可導(dǎo)致其口服生物利用度下降。 與抗酸劑氫氧化鋁／氫氧化鎂聯(lián)合給藥，使利奧西呱的平均AUC成少34％，并使平均Cmax減少56％（參見(jiàn)“用法用量”）。應(yīng)在利奧西呱口服前至少2小時(shí)或口服后至少1小時(shí)服用抑酸劑。據(jù)報(bào)道，波生坦是CYP3A4的一種中效誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者的利奧西呱穩(wěn)態(tài)血漿濃度下降27％（參見(jiàn)“適應(yīng)癥”和“臨床試驗(yàn)”）。 利奧西呱和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或貫葉連翹的聯(lián)合應(yīng)用也可導(dǎo)致利奧西呱血漿濃度下降。 吸煙 在吸煙者中，利奧西呱的暴露水平下降50％－60％（參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”）。因此，建議患者戒煙（參見(jiàn)“用法用量”）。 利奧西呱對(duì)其他藥物的影響 在體外，治療性血漿濃度下，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物既不是主要CYP亞型（包括CYP3A4）或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（例例如P糖蛋白乳腺癌耐藥蛋白）的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。 患者不得在利奧西呱治療期間懷孕（參見(jiàn)“禁忌”）。當(dāng)健康女性受試者接受利奧西呱（每次2．5mg，每日3次）治療，并與含左炔諾孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕藥合并給藥時(shí)，利奧西呱不會(huì)對(duì)合并使用的口服避孕藥血漿水平產(chǎn)生具有臨床意義的影響。鑒于本研究的結(jié)果，且利奧西呱不是任何相關(guān)代謝酶的誘導(dǎo)劑，預(yù)計(jì)利奧西呱不會(huì)與其他激素類(lèi)避孕藥產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。體外研究顯示，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物是CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑。因此，與通過(guò)CYP1A1介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化所清除的藥物，如厄洛替尼或格拉司瓊，合用時(shí)臨床相關(guān)的藥物一藥物相互作用無(wú)法排除。

臨床有效性和安全性 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（ TEPH）患者中的有效性在261名成年患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多國(guó)家、安安慰劑對(duì)照 的I期臨床研究（ CHEST－1），72％患者患有不能手術(shù)治療的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（ CTEPH），28％的患者為肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（PEA）后持續(xù)或復(fù)發(fā)性 CTEPH。共有32名中國(guó)患者入組并隨機(jī)，其中90．6％的患者有不能手術(shù)治療的 CTEPH，9.4％的患者為PEA手術(shù)后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性 CTEPH。前8周期間，根據(jù)患者的收縮壓和低血壓的癥狀或體征，每2周逐步增加利奧西呱的給藥劑量，直到確定個(gè)體化的最適給藥劑量（每次0．5mg到2．5mg，每日3次），后8周內(nèi)內(nèi)患者維持使用已確定的個(gè)體化最適給藥劑量。本研究的主要終點(diǎn)是：安慰劑調(diào)整的6分鐘步行距離（6MWD）在最后一次訪視時(shí)（第16周）相對(duì)于基線的變化。全球數(shù)據(jù)顯示，最后一次訪視時(shí)，與安慰劑組相比，接受利奧西呱治療的患者的6MWD增加46m（95％置信區(qū)間（CI）：25～67m；p＜0．0001）。這個(gè)結(jié)果與主要的亞組評(píng)價(jià)的結(jié)果相一致（意向性治療（IT）分析集，見(jiàn)表2）。中國(guó)亞組數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑相比，接受利奧西呱治療的患者的6MWD增加了101．85m（95％Cl：38．94－～164．76m，p＝0．0010）。 PVR＝肺血管阻力 NT－ PROBNP＝N－末端腦利鈉肽原：在2個(gè)治療組中，導(dǎo)致停藥的不良事件的發(fā)生率相似（利奧西呱個(gè)體劑量滴定（DT）1～2．5mg，2．9％（中國(guó)受試者隊(duì)列4．8％）；安慰劑，2．3％（中國(guó)受試者隊(duì)列0））。 中國(guó)受試者隊(duì)列的結(jié)果與全球人群的結(jié)果相一致。 利奧西呱個(gè)體化劑量滴定方案（1～2．5mg）在參加研究的中國(guó)受試者人群中安全且耐受良好，這與全球研究相符。 長(zhǎng)期治療 一項(xiàng)開(kāi)放性的擴(kuò)展研究（ CHEST－2）納入了237名患者，這些患者均已完成 CHEST－1研究。在 CHEST－2研究中，所有患者接受個(gè)體化的利奧西呱治療，給藥劑量高達(dá)每次2．5mg，每日3次。在CHEST－2研究中，從基線到第12周周（至第12周為止的末次觀察的6MWD平均變化（相對(duì)應(yīng) CHEST－1＋ CHEST－2的第28周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組中為63m，在之前的安慰劑組中為35m。共有27例中國(guó)受試者進(jìn)入 CHEST－2研究，從研究基線期到CHEST－2研究第12周（相對(duì)應(yīng) CHEST－1＋ CHEST－2的第28周），6MWD在原1－～2．5mg利奧西呱組和原安慰劑組平均變化分別為53．0m和7．6m。該探索性療效評(píng)估表明，在參加 CHEST－2的中國(guó)受試者中， CHEST－1中觀察到的利奧西呱療效可以長(zhǎng)期維持。 全球數(shù)據(jù)顯示，1年、2年和3年生存率分別為97％、94％和88％。在基線期WHO心功能分級(jí)級(jí)患者中，1年、2年和3年生存率分別為97％，949％和88％，在基線期WHO心功能分級(jí)II級(jí)患者中1年、2年和3年生存率分別為97％，94％和87％。 PAH患者中的有效性 在443名成年P(guān)AH患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多國(guó)家、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究（ PATENT－1）。在這項(xiàng)研究中，利奧西呱組個(gè)體化給藥劑量最高達(dá)到每次2．5mg，每日3次（n＝254）；安慰劑組（n＝126）；利奧西呱“封頂”劑量滴定（CT）組劑量最高為1．5mg（探索性劑量組，沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；n＝63）。50％患者之前未接受過(guò)治療，43％患者之前接受過(guò)內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）的治療，7％患者之前接受過(guò)前列列腺素類(lèi)似物的治療，包括吸入伊洛前列素，口服貝前列素或皮下注射曲羅尼爾。63．4％診斷為特發(fā)性或遺傳性PAH，25．1％診斷為與結(jié)締組織疾病相關(guān)的PAH，7．9％診斷為與先天性心臟疾病相關(guān)的PAH。共有77例中國(guó)患者入組并隨機(jī)，88．3％的患者之前未接受過(guò)治療，5．2％（4例）的患者接受過(guò)內(nèi)皮素受體拮抗劑治療，6．5％（5例）的患者之前接受過(guò)前列環(huán)素類(lèi)似物治療。68．8％的患者診斷為特發(fā)性PAH，6．5％的患者診斷為遺傳性PAH，10．4％的患者診斷為結(jié)締組織相關(guān)的PAH，11．7％的患者診斷為先天性心臟病（已手術(shù)）相關(guān)的PAH。 前8周期間，根據(jù)患者的收縮壓和低血壓的癥狀或體征，每2周逐步增加利奧西呱的給藥劑量，直到確定個(gè)體化的最適給藥劑量（每次0．5mg－2．5mg，每日3次），后4周內(nèi)患者維持使用已確定的個(gè)體化最適給藥劑量。這個(gè)研究的主要終點(diǎn)是，安慰劑調(diào)整的6MWD在最后一次訪視（第12周）時(shí)相對(duì)于基線期的變化。全球數(shù)據(jù)顯示，最后一次訪視時(shí)，與安慰劑組相比，接受利奧西呱個(gè)體化劑量滴定（IDT）的患者6MWD增加了36m（95％置信區(qū)間：20m至52m；p＜0．0001）。之前沒(méi)有接受過(guò)治療的患者（n＝189）增加了38m，之前接受過(guò)治療的患者（n＝191）增加了36m（ITT分析，見(jiàn)表4）。進(jìn)一步的探索性亞組分析顯示，之前接受過(guò)ERA治療的患者（n＝167），治療效果為6MWD增加了26m（95％置信區(qū)間：5m至46m），之前接受過(guò)前列腺素類(lèi)似物治療的患者（n＝27），治療效果為6MWD增加了101m（95％置信區(qū)間：27m至176m）。中國(guó)亞組數(shù)據(jù)分析顯示，最后一次訪視時(shí)，與安慰劑相比，接受利奧西呱個(gè)體化劑量滴定的患者6MWD增加了45．73m（95％置信區(qū)間：4．74m至86．73m；p＝0．0002）。 運(yùn)動(dòng)能力的改善伴隨著多種臨床相關(guān)次要重點(diǎn)的一致改善。這些結(jié)果與額外的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善相一直（參見(jiàn)表5）。 全球受試者數(shù)據(jù)分析顯示，接受利奧西呱治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，至臨床惡化時(shí)間顯著延遲（p＝0．0046；分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）（參見(jiàn)表6）。 患者接受利奧西呱治療后 Borg CR10呼吸困難評(píng)分有顯著改善，相對(duì)于基線期的平均變化（SD）：利奧西呱組為－0．4（2），而安慰劑組為0．1（2）；p＝0．0022）。 經(jīng)過(guò)利奧西呱1～2．5mg治療后，中國(guó)隊(duì)列觀察到下列各項(xiàng)次要療效變量有所改善：PVR、NT－ PROBNP、WHO心功能分級(jí)、臨床惡化時(shí)間、 Borg CR10量表、EQ－5D問(wèn)卷、LPH問(wèn)卷。 在2個(gè)利奧西呱治療組中，導(dǎo)致停藥的不良事件的發(fā)生率小于安慰劑治療組（利奧西呱IDT1－2．5mg，3．1％（中國(guó)受試者隊(duì)列2．3％）；利奧西呱CT1．6％（中國(guó)受試者隊(duì)列0）；安慰劑，7．1％（中國(guó)受試者隊(duì)列4．2％））。 全球研究顯示，利奧西呱以1－2．5mg劑量滴定方案，對(duì)癥狀性PAH受試者進(jìn)行12周治療，6MWD得到顯著改善，與安慰劑相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。中國(guó)隊(duì)列的結(jié)果與全球人群一致。 在安全性方面也和全球研究一樣，參加試驗(yàn)的中國(guó)受試者采用個(gè)體化劑量滴定方案（1－2．5mg）使用用利奧西呱安全及耐受性良好。 長(zhǎng)期治療 一項(xiàng)開(kāi)放性擴(kuò)展研究（ PATENT－2）納入了363名在截止日期時(shí)完成 PATENT－1研究的患者。在 PATENT－2研究中，所有患者接受個(gè)體化利奧西呱治療，給藥劑量高達(dá)每次2．5mg，每日3次。在PATENT－2研究中，6MWD從基線期到第12周（12周前未次觀察）的平均變化（相對(duì)應(yīng) PATENT－1＋ PATENT－2的第24周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組為53m，在之前的安慰劑組為42m，在之前的1－1．5mg利奧西呱組為54m。中國(guó)隊(duì)列數(shù)據(jù)分析顯示，6MWD從基線期到第12周（12周前末次觀察）的的平均變化（相對(duì)應(yīng)PATENT－1＋ PATENT－2的第24周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組為44．5m，在之前的安慰劑組為30．9m，在之前的1～1．5mg利奧西呱組為84．3mo。中國(guó)隊(duì)列的探索性療效評(píng)估發(fā)現(xiàn)， PATENT－2 研究可以長(zhǎng)期保持之前 PATENT－1研究所觀察到的利奧西呱治療作用。 全球受試者數(shù)據(jù)分析顯示，1年、2年和3年生存率分別為97％、93％和91％。在基線期WHO心功能分級(jí)II級(jí)患者中，1年、2年和3年生存率分別為98％，96％和96％，在基線期WHO心功功能分級(jí)III級(jí)患者中，1年、2年和3年生存率分別為96％，91％和87％。 兒童人群 兒科用藥的詳細(xì)信息請(qǐng)參見(jiàn)“兒童用藥”。

藥理作用 利奧西呱是一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，SGC是心肺循環(huán)系統(tǒng)中的酶，為一氧化氮（NO）受體。當(dāng)NO與sGC結(jié)合時(shí)，該酶催化信號(hào)分子環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的合成反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)cGMP在調(diào)節(jié)過(guò)程中起到重要的作用，它影響血管張力、增殖、纖維化和炎癥反應(yīng)。肺動(dòng)脈高高壓與內(nèi)皮功能障礙、NO合成受損以及NO－SGC－cGMP途徑不充分刺激有關(guān)。利利奧西呱具有雙重作用模式，一方面通過(guò)穩(wěn)定NO－sGC，提高sGC對(duì)內(nèi)源性NO的敏感性；另ー方面通過(guò)不同結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC，而不依賴(lài)于NO。利奧西呱刺激NO－SGC－cGMP途徑，增加cGMP生成，從而擴(kuò)張血管?；钚源x產(chǎn)物（M1）活性約為利奧西呱的1／10～1／3。 毒理研究 一般毒理：在生長(zhǎng)期、幼年和青年大鼠中，可見(jiàn)藥物對(duì)骨骨形成的影響。在幼年大鼠中，觀察到的變化包括骨小梁增厚和骨質(zhì)增生以及干骺端和骨干重塑，而在青年大鼠中，總體骨量增加。成年大鼠中未見(jiàn)以上影響。 遺傳毒性：利奧西呱及其活性代謝產(chǎn)物M1Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：在大鼠生育力試驗(yàn)中，經(jīng)經(jīng)口給予利奧西呱，當(dāng)全身暴露量（AUC）約為人類(lèi)暴露水平的7倍時(shí)，可見(jiàn)睪丸重量下降，未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性生育力的影響。雄性大鼠由交配前到交配期經(jīng)口給予利奧西呱劑量高達(dá)30mgkg／天，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響；雌性大鼠由交配前到交配期間直至妊娠第7天經(jīng)口給予利奧西呱劑量高達(dá)30mgkg／天，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響，根據(jù)體表面積計(jì)算，雌雄動(dòng)物給藥的無(wú)不良反應(yīng)劑量為人類(lèi)暴露水平的37倍。 大鼠器官形成期經(jīng)口給予利奧西呱1、5和25mgkg／天，高劑量下可見(jiàn)胎仔心臟畸形（室間隔缺損）發(fā)生率增加，母體體重臧輕。中高劑量下著床后丟失顯著增加。根據(jù)大鼠和人體游離藥物AUC計(jì)算，低劑量為未觀察到不良反應(yīng)劑量，血漿AUC約為人最大推薦劑量（MRHD，2．5mg，每日三次）下AUC的0．4倍，中劑量5mg/kg／天約為2倍，高劑劑量25mg／kg／天約為8倍。兔經(jīng)口給予利奧西呱0．5、1．5和5mg/Kg／天，中高劑量可見(jiàn)自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率增加，高劑量下可見(jiàn)吸收胎增加。中高劑量下的血漿AUC約為MRHD時(shí)的4倍和13倍。利奧西呱及其代謝產(chǎn)物在大鼠乳汁有分布。 致癌性 小鼠經(jīng)口給予利奧西呱（雄性動(dòng)物給藥劑量高達(dá)25mgkg／天，雌性動(dòng)物高達(dá)32mgkg／天）長(zhǎng)達(dá)2年，未見(jiàn)致癌性。最高劑量下游離利奧西呱AUC約為人類(lèi)暴露水平的6倍。大鼠經(jīng)口給予利奧西呱（給藥劑量高達(dá)20mg／kg／天）長(zhǎng)達(dá)2年未見(jiàn)致癌性。最高劑量下游離利奧西呱的AUC為人類(lèi)暴露水平的7倍。

吸收 利奧西呱的絕對(duì)生物利用度較高（94％）。服用利奧西呱片劑后，利利奧西呱被快速吸收，并于給藥后1～1．5小時(shí)達(dá)到峰濃度Cmax）。與食物同服會(huì)輕微降低利奧西呱的藥時(shí)曲線下面積（AUC），而峰濃度（Cmax）下降35％。 口服混懸于蘋(píng)果醬或水中的粉碎片劑與服用整片片劑相比，利奧西呱的生物利用度（AUC和Cmax）相似（參見(jiàn)“用法用量”）。 分布 人類(lèi)血漿中的血漿蛋白結(jié)合率較高，達(dá)到95％左右，其中血清白蛋白和1ー酸性糖蛋白是主要的結(jié)合成分。利奧西呱的分布容積中等，其在穩(wěn)態(tài)下分布容積約為30L。 代謝 利奧西呱的主要生物轉(zhuǎn)化途徑是N一脫甲基反應(yīng)，由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2催化，形成其主要要循環(huán)活性代謝 產(chǎn)物M－1（藥理學(xué)活性：利利奧西呱的1／10至1／3），它進(jìn)一步代謝形成無(wú)藥理學(xué)活性的N－葡糖苷酸。 利奧西呱在肝臟和肺中被CYP1A1催化形成其主要代謝產(chǎn)物，CYP1A1可由多環(huán)芳香烴類(lèi)化合物誘導(dǎo)，例如如存在于煙草中的此類(lèi)化合物。 消除 總利奧西呱（母體化合物及其代謝產(chǎn)物）通過(guò)腎臟（33～45％）和膽汁／糞便途徑（48－59％）排排泄。約4～19％的給藥劑量以利奧西呱原型的形式通過(guò)腎臟途徑排泄。約9～44％的給藥劑量在糞便中以利奧西呱的原型形式出現(xiàn)。 基于體外研究數(shù)據(jù)，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物均為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P－gp（P－糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）的底物。利利奧西呱的總清除率約為3－6L/h，因此利奧西呱可被歸類(lèi)為一種低清除率藥物。在健康受試者中，利奧西呱的消除半衰期約為7小時(shí)，在患者中，其消除半衰期約為12小時(shí)。 線性 在0．5至2．5mg劑量范圍內(nèi)，利奧西呱的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。在所有劑量水平，利利奧西呱暴露量（AUC）的個(gè)體間變異（CV）約為60％。 特殊人群 性別 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱暴露量無(wú)性別相關(guān)的差異。 兒童人群 目前尚未在兒科患者中進(jìn)行利奧西呱的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 老年人群 老年患者（≥65歲）的血漿藥物濃度高于年輕患者的相應(yīng)數(shù)據(jù)，在老年人中，平均AUC數(shù)值約高出40％，這主要是由老年人群中總（表觀）清除率和腎清除率下降造成。 種族間差異 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，無(wú)相相關(guān)的種族間差異。 不同體重類(lèi)別 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱暴露量無(wú)體重相關(guān)的差異。 肝功能損害 在出現(xiàn)輕度肝功能損害（分類(lèi)為 Child Pugh A級(jí)）的肝硬化患者（非吸煙者）中，與健康對(duì)照相比，利奧西呱的平均AUC增加35％，這處于正常的個(gè)體內(nèi)變異范圍內(nèi)。在出現(xiàn)中度肝功能損害（分類(lèi)為 Child Pugh B級(jí)）的肝硬化患者（非吸煙者）中，與健康對(duì)照相比，利奧西呱的平均AUC增加51％。在重度肝功能損害（分類(lèi)為 Child Pugh C級(jí)）患者中，尚未獲得數(shù)據(jù)。 尚未對(duì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞3倍正常上限（ULN）和膽紅素＞2倍ULN的患者進(jìn)行研究（參見(jiàn)\"注意事項(xiàng)\"）。 腎功能損害 總體而言，與腎功能正常的受試者相比，在腎功能損害受試者中利奧西呱的平均經(jīng)劑量和體重校正的暴露量較高。腎功能損害的受試者中，主要代謝產(chǎn)物的相應(yīng)數(shù)值也高于健康受試者的相應(yīng)數(shù)據(jù)。 在腎功能輕度（肌酐清除率：80～50mL／min）、中度（肌酐清除率：＜50～30mL／min）或重度（肌酐清除率：＜30 ml／min）損害的非吸煙個(gè)體中，利奧西呱的血漿濃度（AUC）分別增大53％、139％或54％。 肌酐清除率＜30mL／min的患者中數(shù)據(jù)有限，尚未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。 由于血漿蛋白結(jié)合率較高，預(yù)期利奧西呱不可透析。