本品應通過中心靜脈導管給藥，每次給藥需輸注2小時，每6小時一次連續(xù)4天，共16次。所有患者均應預防性給予苯妥因，因為已知白消安可通過血腦屏障并誘發(fā)癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC下降15％；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發(fā)生的風險。如必須使用其他抗驚厥藥，則應監(jiān)測血漿白消安的暴露程度（見“藥物相互作用”）。止吐藥應在第一次開始之前給予，并按一定計劃在整個用藥期間持續(xù)給藥。
按校準的理想體重給藥時，本品清除率的可預測性最好。若依據(jù)實際體重、理想體重或其他因子計算本品的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產(chǎn)生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細胞移植預處理方案時，本品的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或實際體重的低值，每6小時給藥一次連續(xù)4天（共16次）。對肥胖或特別肥胖的患者，本品應按校準的理想體重給藥。理想體重（IBW）的計算公式如下（身高cm，體重kg）：
IBW(kg， 男性)=50 0.91×(身高cm-152)
IBW(kg， 女性)=45 0.91×(身高cm-152)。
校準的理想體重（AIBW）公式為：AIBW=IBW 0.25×(實際體重-IBW)。
在骨髓移植前3天，本品第16次給藥之后6小時，給予環(huán)磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時，每天一次共2天。

二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶劑，曾在1962年，被作為潛在的癌癥化療藥物研究。在I期試驗中，最大耐受劑量（MTD）為14.8g/m2/d，連用四天。按mg/m2計算，推薦劑量的每日本品中含有42％MTD的DMA。I期試驗中的劑量限制性毒性為肝臟毒性（表現(xiàn)為轉氨酶SGOT升高）以及神經(jīng)系統(tǒng)毒性（表現(xiàn)為幻覺）?；糜X多在DMA給藥計劃完成一天后發(fā)生，并伴有腦電圖改變。本品推薦用于預處理方案的劑量為0.8mg/kg， 每6小時一次共16次，而DMA發(fā)生幻覺的最低劑量為上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神經(jīng)毒性包括嗜睡、困倦和精神錯亂。但對于在本品使用中觀察到的肝毒性和神經(jīng)毒性，已很難確定DMA和/或其它合并用藥在其中相對的作用程度。
用推薦劑量方案的本品治療，將在100％的患者中產(chǎn)生深度骨髓抑制，包括粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或血液成分聯(lián)合缺乏。
不良反應的主要信息來源為本品的臨床試驗（n=61），以及從文獻中找到的高劑量口服白消安預處理隨機對照試驗資料。
本品的臨床試驗：在本品的同種異體干細胞移植臨床試驗中，所有患者均給予本品，每次0.8mg/kg，靜脈滴注2小時，每6小時一次，四天內共給16次，聯(lián)合給予環(huán)磷酰胺60mg/kg×2天。接受這一劑量的可評價患者中，93％在第9次給藥時AUC維持在1500 M min以下，通常認為在這一水平下可使肝靜脈閉塞癥的發(fā)生風險最小。
以下部分描述了本品臨床試驗中有臨床意義的不良事件，不論是否由該藥物引起。
血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下，本品使100％的患者發(fā)生深度骨髓抑制。研究中對大多數(shù)患者進行了重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防性給藥；造血祖細胞輸注后，中性粒細胞數(shù)恢復至≥500個/mm3的中位時間為13天，每個患者的血小板輸注中位次數(shù)為6，紅細胞輸注中位次數(shù)為4。報告有1例（2％）凝血酶原時間延長。
胃腸道：胃腸道毒性很常見，通常被認為與藥物有關。僅少數(shù)被歸入嚴重毒性。同種異體移植臨床試驗至移植后28天時，92％的患者發(fā)生輕或中度惡心，95％患者出現(xiàn)輕或中度嘔吐，7％發(fā)生嚴重惡心。同種異體移植臨床試驗中，本品給藥期間（移植前7天至移植前4天）的嘔吐發(fā)生率為43％。26％患者發(fā)生3-4級口腔炎，2％患者發(fā)生3級食管炎。同種異體試驗中3-4級腹瀉的發(fā)生率為5％，輕中度腹瀉的發(fā)生率為75％。輕中度便秘發(fā)生于38％的患者，8％患者出現(xiàn)腸梗阻且其中2％為重度。44％患者報告了輕中度消化不良。2％患者出現(xiàn)嘔血。2％患者發(fā)生胰腺炎。24％患者有輕中度直腸不適。重度厭食見于21％患者而輕中度見于64％患者。
肝臟：同種異體干細胞移植試驗中，高膽紅素血癥發(fā)生于49％的患者。移植28天內有30％患者出現(xiàn)3/4級高膽紅素血癥，其中的5％為威脅生命的。6名患者的高膽紅素血癥與移植物抗宿主病有關，5名則與肝靜脈閉塞癥有關。SGPT升高的3/4級升高見于7％患者。15％患者有輕中度堿性磷酸酶升高。12％患者發(fā)生輕中度黃疸，6％患者出現(xiàn)肝臟腫大。
肝靜脈閉塞癥：已知肝靜脈閉塞癥（HVOD）是移植前預處理的一種潛在并發(fā)癥。參加同種異體研究的61名患者有5名（8％）發(fā)生HVOD，其中2名為致死性。
移植物抗宿主?。和N異體研究中，移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生于18％的患者（11/16）；3％為重度，15％為輕中度。有3例（5％）因GVHD而死亡。
水腫：79％患者出現(xiàn)某種形式的水腫，高血容量或體重增加；所有事件均報告為輕中度。
感染/發(fā)熱：51％的患者經(jīng)歷過1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3％患者的肺炎是威脅生命的。80％患者出現(xiàn)發(fā)熱，78％為輕中度，3％為重度。46％患者曾有寒戰(zhàn)。
心血管系統(tǒng)：44％患者報告了輕中度心動過速。7名患者（11％）首次報告于本品給藥期間。其他的心律失常均為輕中度，包括心律不齊（5％）、房顫（2％）、室性早搏（2％）和III度傳導阻滯（2％）。輕或中度血栓形成見于33％患者，所有病例均與中央靜脈導管有關。36％患者報告了高血壓，其中3/4級為7％。11％患者報告了低血壓，3％患者為3/4級。25％患者報告有輕度的血管擴張（潮紅或熱性紅斑）。其它心血管事件還包括心肌肥大（5％）、輕度的心電圖異常（2％）、3/4級左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包積液（2％）。這些事件大多是在用環(huán)磷酰胺后報告的。
肺： 25％患者發(fā)生輕度或中度呼吸困難，2％發(fā)生重度呼吸困難。1名患者（2％）出現(xiàn)重度過度通氣；另2名患者（3％）則為輕中度。分別有44％和28％的患者報告了輕度鼻炎和輕中度咳嗽。25％患者報告了輕度鼻出血。同種異體研究中，3名患者（5％）被證實發(fā)生肺泡出血，這3人均需機械通氣支持，最終均死亡；另1名患者，經(jīng)電子胸腔鏡楔形活檢發(fā)現(xiàn)非特異性肺間質纖維化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均為輕或中度，包括咽炎（18％）、呃逆（18％）哮喘（8％）、肺不張（2％）、胸腔積液（3％）、低氧血癥（2％）、咯血（3％）和鼻竇炎（3％）。
神經(jīng)系統(tǒng)：報告最多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件為：失眠（84％），焦慮（75％），眩暈（30％）和抑郁（23％）；除1名患者（1％）發(fā)生重度失眠之外，上述不良反應均為輕或中度。1名患者（1％）在HVOD繼發(fā)的多器官功能衰竭終末期，出現(xiàn)威脅生命的大腦出血和昏迷。其他重度不良事件包括：譫妄（2％），騷動不安（2％）和腦?。?％）。精神錯亂的總發(fā)生率為11％，5％患者報告發(fā)生幻覺。同種異體研究中出現(xiàn)譫妄和幻覺的患者，其精神錯亂發(fā)生在本品給藥完成時。在本品同種異體臨床研究中，困倦總發(fā)生率為7％，嗜睡發(fā)生率為2％。自身移植研究中，盡管給予了苯妥因預防，仍有1名患者在環(huán)磷酰胺給藥時出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
腎：21％患者血清肌酐輕中度升高。3％患者BUN升高，而3/4級升高的患者達2％。7％患者有排尿困難，15％有少尿，8％出現(xiàn)血尿。在同種異體臨床試驗中，有4例（7％）3/4級的出血性膀胱炎。
皮膚：報告有皮疹（57％）和瘙癢（28％），兩類事件絕大部分為輕度。15％的患者輕度脫發(fā)，2％為中度脫發(fā)。10％患者報告了輕度皰疹，8％有輕中度斑丘疹。10％患者出現(xiàn)大皰，5％出現(xiàn)剝脫性皮炎。紅斑結節(jié)見于2％患者，痤瘡見于7％患者，8％患者發(fā)生皮膚褪色。
代謝：67％患者出現(xiàn)高血糖，3/4級高血糖見于15％患者。77％患者有輕中度低鎂血癥；輕中度低鉀血癥有62％，而重度低鉀有2％；輕中度低鈣為46％，重度低鈣有3％，輕中度低磷有17％，低鈉血癥有2％。
其他：報告的其它不良事件包括：頭痛（輕中度46％，重度5％）、腹痛（輕中度69％，重度3％）、虛弱（輕中度49％，重度2％）、非特異性疼痛（輕中度43％，重度2％）、過敏反應（輕中度24％，重度2％）、注射部位炎癥（輕中度25％）、注射部位疼痛（輕中度15％）、胸痛（輕中度26％）、背痛（輕中度23％）、肌肉痛（輕中度16％）、關節(jié)痛（輕中度13％）以及聽力障礙（3％）。
死亡：同種異體移植研究中，至移植后28天內發(fā)生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期間發(fā)生。
口服白消安文獻綜述：通過查閱文獻，找出四項相關隨機對照研究，評價了同種異體骨髓移植治療慢性髓性白血病時，含高劑量口服白消安的預處理方案（見“臨床研究”）。下表4總結了這些試驗中報道的安全性結果，試驗人群患各種血液系統(tǒng)惡性疾?。毙运栊园籽。ˋML）、慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL））。

1．一般注意事項：
血液系統(tǒng)：使用推薦量本品時，深度骨髓抑制非常普遍。可表現(xiàn)為粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或者這些情況的任意組合形式。應密切觀察患者，是否存在局部或系統(tǒng)性感染以及出血癥狀，應經(jīng)常監(jiān)測患者的血液系統(tǒng)狀態(tài)。
告知患者：應向患者解釋：發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風險可能升高。
實驗室檢查：接受本品的患者需每天監(jiān)測全血細胞計數(shù)，包括細胞分類計數(shù)和血小板計數(shù)，監(jiān)測需持續(xù)到確認移植成功為止。為監(jiān)測肝臟毒性（該毒性可能預示肝靜脈閉塞癥的發(fā)生），應每天查血清轉氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素，一直持續(xù)到移植后28天。
腎功能不全：未研究過本品在腎功能紊亂患者中的應用。
肝功能不全：尚無本品在肝功能不全患者中的用藥經(jīng)驗。
其他：白消安可在許多器官中導致細胞生長異常。有報道，在淋巴結、胰腺、甲狀腺、腎上腺、肝、肺和骨髓中，發(fā)現(xiàn)以巨大、深染的核為特征的細胞學異常。這一細胞異常可以非常嚴重，以致于在解釋肺、膀胱、乳房和宮頸脫落細胞學檢查結果時，會發(fā)生困難。
2．重要注意事項
本品應由具有造血干細胞移植經(jīng)驗的合格醫(yī)師監(jiān)督給藥。只有充分具備診斷和治療設施時，才可能對藥物引起的并發(fā)癥進行恰當處理。
以下重要注意事項涉及同種異體移植時本品的不同生理影響。
血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下：本品治療最常見的嚴重后果是深度骨髓抑制，見于所有患者?？砂l(fā)生重度粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或者這些情況以各種組合形式出現(xiàn)。血象監(jiān)測應從治療期間持續(xù)至血象完全恢復，應經(jīng)常做全血細胞計數(shù)，包括白細胞分類和血小板計數(shù)。本品臨床試驗中，100％的治療患者均發(fā)生絕對中性粒細胞計數(shù)降至0.5×109 /L以下，發(fā)生的中位時間為移植后4天。當大多數(shù)患者預防性應用G-CSF后，絕對中性粒細胞計數(shù)恢復的中位時間為移植后13天。98％的患者中，發(fā)生血小板減少（血小板<25，000/mm3或需要輸血小板）的中位時間為移植后5~6天。69％的患者發(fā)生貧血(血紅蛋白低于8.0g/dL)。當有醫(yī)療指征時，應進行抗生素治療以及輸血小板和紅細胞支持。
神經(jīng)系統(tǒng)：在接受高劑量口服白消安的患者中有發(fā)生癲癇的報道。當時口服劑量所達到的血漿藥物水平，與推薦劑量本品所能達到的相似。盡管預防性使用了苯妥英，在本品的自體移植臨床試驗中，仍發(fā)生一例癲癇（1/42）。這一事件發(fā)生于預處理時環(huán)磷酰胺給藥期間，在最后一次白消安注射液給藥后36小時。在本品治療開始前，應預防性給予抗驚厥藥物。對于有癲癇史或腦外傷史的患者，或者同時應用其它可能致癲癇藥物的患者，在給予推薦劑量的本品時，應予特別注意。
肝：現(xiàn)有文獻提示，白消安的AUC值（血漿濃度-時間曲線下面積）過高時（>1，500 M min），可能與肝靜脈閉塞癥（HVOD）發(fā)生風險的升高有關。在推薦劑量方案的本品治療時，如患者曾經(jīng)放療或曾用過大于等于3周期的化療或曾接受過造血祖細胞移植，則這些患者發(fā)生HVOD的風險也將升高。在同種異體移植研究中，HVOD發(fā)生于8.2％（5/61）接受本品治療的患者，其中2例為致死性的（2/5，40％）。在此臨床試驗中，按Jone’s標準診斷HVOD（高膽紅素血癥，以及下述三項中的2項：疼痛性肝臟腫大，體重增加超過5％或腹水）。文獻報道的隨機對照試驗中，HVOD的發(fā)生率為7.7~12％。
心臟：有報道，患地中海貧血的兒童患者，以高劑量口服白消安加環(huán)磷酰胺為造血祖細胞移植預處理方案時，曾有心包填塞填塞發(fā)生（8/400或一系列患者中的2％）。這8名兒童中6名死亡，另2名因迅速進行心包穿刺而獲救。大多數(shù)患者發(fā)生心包填塞前，出現(xiàn)腹痛和嘔吐。在本品的臨床試驗中，沒有患者出現(xiàn)心包填塞。
肺：長期應用白消安治療的一個罕見但嚴重的并發(fā)癥是由肺纖維化引起的支氣管肺發(fā)育不良。該癥狀的平均發(fā)生時間為治療后4年（4個月~10年）。
致癌，致突變及對生育能力的影響：白消安是一種致突變原和誘裂原。在體外試驗中，可導致鼠傷寒沙門氏菌和果蠅的突變。白消安引起的染色體異常，在體內試驗（大鼠、小鼠、倉鼠和人類）以及體外試驗（嚙齒類和人類細胞）均有報道。白消安的靜脈給藥（48mg/kg， 以12mg/kg每二周一次的方案用藥，或按mg/m2 計算給予本品總量的30％），可增加試驗鼠胸腺和卵巢腫瘤的發(fā)生率。一項研究中，243名支氣管肺癌患者在手術切除后，給予白消安作為輔助治療的一部分；結果在19名發(fā)生全血細胞減少的患者中，有4名發(fā)生了急性白血病。在口服白消安治療后5~8年，可在臨床觀察到白血病的發(fā)生。推測白消安是一種人類的致癌原。
因慢性髓性白血病而長期小劑量服用白消安的絕經(jīng)前婦女，常常發(fā)生卵巢功能抑制和閉經(jīng)。白消安使雌性大鼠卵母細胞缺失，并在雄性大鼠和倉鼠中誘發(fā)不育。在人類男性患者中，也有用藥后不育、無精癥和睪丸萎縮的報道。
本品的溶劑DMA也可能影響生育。給大鼠0.45g/kg/d的DMA（按mg/m2算，相當于本品每日推薦劑量中所含DMA的44％），連用9天，可使大鼠的精子生成顯著減少。在人工授精后四天，給倉鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg（按mg/m2算，相當于本品中所含DMA的27％），結果導致100％試驗倉鼠的妊娠中止。
3．應用時的注意事項
與其他細胞毒性化合物一樣，在處理和制備本品溶液時應格外小心。建議使用手套，因意外接觸可能引起皮膚反應。如本品原液或稀釋的溶液接觸到皮膚或粘膜，請以清水徹底沖洗皮膚或粘膜。
本品為無色透明溶液。只要溶液及容器條件許可，非胃腸道藥品在給藥前，應肉眼觀察是否有顆粒和變色。如在本品的安瓿瓶中發(fā)現(xiàn)顆粒物質，則此藥不能使用。
靜脈注射液的制備：
本品在使用前必須稀釋，稀釋液選用0.9％氯化鈉注射液USP（生理鹽水）或5％葡萄糖注射液USP（D5W）。溶劑量應為本品原液體積的10倍，以保證白消安的終濃度約為0.5mg/mL。以下舉例計算1名體重70kg患者的用藥劑量：
（70kg患者）×（0.8mg/kg）÷（6mg/mL） = 9.3mL 本品（總劑量56mg）
為制備輸注用溶液，將9.3mL本品加入93mL溶劑中（生理鹽水或D5W），計算如下：
(9.3mL 本品)×(10)= 93mL溶劑
93mL溶劑中加入9.3mL本品，則白消安終濃度為0.54mg/mL：
(9.3mL×6mg/mL÷102.3mL = 0.54mg/mL)
所有步驟均要求嚴格無菌操作，穿戴手套和防護服時最好使用直立式層流安全罩。
禁止將本品注入不含生理鹽水或D5W的靜脈輸液袋或大容量注射器中。切記始終是將本品加入溶劑，而不是將溶劑加入本品。顛倒若干次以徹底混合均勻。不要使用聚碳酸酯注射器以及帶有聚碳酸酯濾器的針頭。
應使用輸液泵輸注本品稀釋溶液。設定輸液流速，在2小時中將規(guī)定量的本品輸完。在每次輸藥前后，用大約5ml的0.9％氯化鈉注射液USP或5％葡萄糖注射液USP沖洗輸液管道。不要同時輸注其他相容性未知的靜脈注射溶液。警告：未試驗過本品的快速輸注，且不推薦快速輸注。
穩(wěn)定性：
包裝所示有效期前，于2℃-8℃(36 -46 F )冷藏的未開啟的本品均為穩(wěn)定的。
以0.9％氯化鈉注射液USP或5％葡萄糖注射液USP稀釋的本品稀釋液，可在室溫下（25 C）穩(wěn)定保存8小時，但輸注必須在這一時限內完成。以0.9％氯化鈉注射液USP稀釋的本品稀釋液可在冷藏（2℃-8℃）條件下穩(wěn)定保存12小時，但輸注也必須在這一時限內完成。

孕婦：給予妊娠婦女白消安治療，可能損害胎兒。若在妊娠期間用藥，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和異常包括體形、體重增長和肌肉骨骼系統(tǒng)的顯著變化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睪丸和卵巢中生殖細胞缺失。溶劑DMA，給予妊娠婦女時也可損害胎兒。大鼠中，在胎兒器官形成階段給予DMA 400mg/kg/d（按mg/m2計算，大約為本品每日劑量中所含DMA的40％），引起顯著的發(fā)育異常，最突出的異常包括：全身性水腫，腭裂，脊柱發(fā)育異常，肋骨發(fā)育異常和心臟大血管的嚴重異常。關于白消安或DMA在妊娠婦女中的應用，尚無充分的嚴格對照研究資料，若在妊娠期間使用本品或患者在使用本品期間懷孕，應告知患者該藥對胚胎的可能危害。應告誡可能懷孕的婦女，在使用該藥期間避孕。
哺乳期婦女：尚不清楚該藥在人乳汁中是否有分泌。因為許多藥物可自人類乳汁中分泌，而且人類和動物研究顯示白消安具有潛在致癌原性，因此應權衡該藥對哺乳期婦女的重要性，以決定是終止哺乳抑或終止用藥。

一項包括59名患者的前瞻性試驗，以本品—環(huán)磷酰胺作為同種異體造血干細胞移植前的預處理方案，研究了本品的藥代動力學。每6小時給藥一次，劑量為0.8mg/kg，4天共給藥16次。59名接受本品的患者中有55名（93％）的AUC值維持在目標值以下（<1500μM·min）。
本品具有穩(wěn)定的藥代動力學特點，這表現(xiàn)在第9和第13次給藥藥物穩(wěn)態(tài)Cmax的可重復性及這一參數(shù)很低的變異系數(shù)。
分布、代謝和排泄
本品分布、代謝和清除的研究還未進行過，但有相關的口服白消安文獻資料。此外，對藥物動力學參數(shù)的調節(jié)作用參見“藥物相互作用” 。
分布：白消安在腦脊液中達到的濃度與血漿中大致相等，其與血漿成份，主要是白蛋白的不可逆性結合率，估計在32.4±2.2％，這與白消安活化的親電子特性有關。
代謝：白消安的主要代謝方式是與谷胱甘肽結合，既有自發(fā)結合，也有谷胱甘肽-S轉移酶（GST）催化下的結合，結合后在肝臟內進一步氧化代謝。
排泄： 14C標記的白消安用于人體后，48小時中約有30％的放射活性從尿中排出，而糞便中僅發(fā)現(xiàn)極微量藥物。這種不完全排泄可能是由于長效代謝物的形成，或由于體內大分子物的非特異性烷基化。